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Ficha técnica o resumen de las características del producto
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Viramune 400 mg comprimidos de liberación prolongada
2. Composición cualitativa y cuantitativa
Cada comprimido de liberación prolongada contiene 400 mg de nevirapina (en forma anhidra). Excipiente(s) con efecto conocido Cada comprimido de liberación prolongada contiene 400 mg de lactosa (en forma monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Comprimido de liberación prolongada Comprimidos de liberación prolongada amarillos, ovalados y biconvexos. Los comprimidos de liberación prolongada tienen aproximadamente 9,3 mm x 19,1 mm y están grabados con la inscripción “V04” en una cara y el símbolo de la compañía en la otra. El comprimido de liberación prolongada no se debe dividir.
Viramune está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de tres años de edad o mayores capaces de tragar comprimidos, infectados por VIH-1 (ver secciones 4.2). Los comprimidos de liberación prolongada no son adecuados para el periodo inicial de 14 días para pacientes que inicien el tratamiento con nevirapina. Se deben utilizar otras formulaciones de nevirapina, como los comprimidos de liberación inmediata o la suspensión oral (ver sección 4.2). La mayor parte de la experiencia con Viramune es en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. La selección del tratamiento posterior a Viramune se debe basar en la experiencia clínica y en los tests de resistencia (ver sección 5.1).
4.2. Posología y forma de administración
Viramune debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Adultos La dosis recomendada de Viramune para pacientes que inicien el tratamiento con nevirapina es de un comprimido de liberación inmediata diario de 200 mg durante los primeros 14 días (es preciso seguir este periodo inicial, ya que se ha demostrado que reduce la frecuencia de exantema), seguido de un comprimido de liberación prolongada de 400 mg una vez al día, en asociación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales. Pacientes actualmente en tratamiento con Viramune de liberación inmediata dos veces al día: Los pacientes ya en tratamiento con Viramune de liberación inmediata dos veces al día en combinación con otros agentes antiretrovirales pueden pasar a Viramune 400 mg comprimidos de liberación prolongada una vez al día en combinación con otros agentes antiretrovirales sin periodo inicial con Viramune de liberación inmediata. Se debe combinar Viramune con al menos dos agentes antiretrovirales más. Para los tratamientos administrados de forma concomitante, se debe seguir la dosis recomendada por los fabricantes. Si identifica que se ha olvidado una dosis dentro de las 12 horas posteriores a la hora programada, el paciente se debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible. Si se olvida una dosis y han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar solamente la próxima dosis en su horario habitual. Población pediátrica: Niños de tres años de edad o mayores y adolescentes De acuerdo con las recomendaciones de dosis pediátricas,Viramune400 mg comprimidos de liberación prolongada también se puede utilizar en niños, siguiendo la pauta de dosificación adulta, si: tienen ≥ 8 años de edad y pesan 43,8 kg o más, o tienen <8 años de edad y pesan 25 kg o más, o tienen una superficie corporal de 1,17 m2o superior, según la fórmula de Mosteller Niños menores de 3 años de edad No se ha establecido la seguridad y eficacia de Viramune comprimidos de liberación prolongada en niños menores de 3 años. No se dispone de datos. Para pacientes menores de 3 años y para todos los demás grupos de edad, peso y superficie corporal está disponible una forma farmacéutica de suspensión oral de liberación inmediata(ver la correspondiente Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto). Consideraciones para el manejo de la dosis La dosis diaria total en cualquier momento del tratamiento no debe superar los 400 mg para ningún paciente. Se debe advertir a los pacientes de la necesidad de tomar Viramune cada día según lo prescrito. Los pacientes que presenten exantema durante el periodo inicial de 14 días con 200 mg/día, no deben iniciar el tratamiento con Viramune comprimidos de liberación prolongada hasta que se haya resuelto el exantema. El exantema aislado debe ser estrechamente monitorizado (ver sección 4.4). La pauta posológica inicial de Viramune de liberación inmediata de 200 mg diariosno se debe continuar más de 28 días, momento en el que se debe buscar un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de infraexposición y resistencia. Los pacientes que interrumpan la administración de nevirapina durante más de 7 días, deben reiniciar la pauta de dosificación recomendada durante el periodo inicial de dos semanas de Viramune de liberación inmediata. Hay toxicidades que requieren la interrupción del tratamiento conViramune(ver sección 4.4). Pacientes de edad avanzada Nevirapina no se ha investigado específicamente en pacientes de edad superior a 65 años. Insuficiencia renal En pacientes adultos con insuficiencia renal que requieren diálisis se recomienda una dosis adicional de 200 mg de nevirapina de liberación inmediata después de cada tratamiento de diálisis. Los pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) ? 20 ml/min no requieren ajuste de la dosis (ver sección 5.2). En pacientes pediátricos con insuficiencia renal que están sometidos a diálisis se recomienda que, después de cada tratamiento de diálisis, los pacientes reciban una dosis adicional de Viramune suspensión oral o comprimidos de liberación inmediata que represente un 50% de la dosis diaria recomendada de Viramune suspensión oral o comprimidos de liberación inmediata, lo que ayudaría a contrarestar los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. No se ha estudiado Viramune comprimidos de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia renal y se debe utilizar Viramune de liberación inmediata. Insuficiencia hepática Nevirapina no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, ver sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.4 y 5.2). No se ha estudiado Viramune comprimidos de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia hepática y se debe utilizar Viramune de liberación inmediata.
Los comprimidos de liberación prolongada se deben tomar con líquido y no se deben romper ni masticar. Viramune se puede tomar con o sin alimentos.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Readministración a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente por exantema grave, exantema acompañado de sintomatología general, reacciones de hipersensibilidad o hepatitis clínica debida a nevirapina. Pacientes con daño hepático grave (Child-Pugh clase C) o con valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN antes del tratamiento hasta que los valores basales de SGOT/SGPT se estabilicen < 5 veces el LSN. Readministración a pacientes que hayan presentado anteriormente valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN durante el tratamiento con nevirapina y tuvieran una recurrencia de las anomalías de la función hepática durante la readministración de nevirapina (ver sección 4.4). Administración concomitante con preparados a base de plantas medicinales que contengan hipérico (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de nevirapina (ver sección 4.5).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Viramune solo se debe utilizar en asociación con otros dos agentes antirretrovirales como mínimo (ver sección 5.1). Viramune no se debe utilizar como único antirretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquier antirretroviral ha puesto de manifiesto que produce resistencia vírica. Las primeras 18 semanas de tratamiento con nevirapina constituyen un periodo crítico, que requiere una monitorización estrecha de los pacientes para revelar la potencial aparición de reacciones cutáneas graves y que supongan un riesgo para la vida (incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET)) y hepatitis grave/insuficiencia hepática. El mayor riesgo de reacciones hepáticas y cutáneas se produce en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo de que aparezca cualquier acontecimiento hepático sigue presente después de este periodo y se debe continuar la monitorización a intervalos frecuentes. El riesgo de reacciones adversas hepáticas es mayor en pacientes del sexo femenino y en pacientes con recuentos de células CD4+ elevados (>250 mm3en mujeres adultas y >400 mm3en hombres adultos) al inicio del tratamiento con nevirapina si el paciente tiene una carga viral plasmática detectable de ARN de VIH-1 – p. ej. concentración ≥50 copias/ml - al inicio del tratamiento con nevirapina. Debido a que se ha observado hepatotoxicidad grave y con amenaza para la vida en estudios controlados y no controlados predominantemente de pacientes con carga viral plasmática de VIH-1 de50 copias/ml o más, no se debe iniciar el tratamiento con nevirapina en mujeres adultas con recuentos de células CD4+ mayores de 250 células/mm3o en hombres adultos con recuentos de células CD4+ mayores de 400 células/mm3, con ARN de VIH-1 detectable en plasma a menos que el beneficio supere el riesgo. En algunos casos, el daño hepático ha progresado a pesar de la interrupción del tratamiento. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hepatitis, reacción cutánea grave o reacciones de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con nevirapina y solicitar una evaluación médica inmediatamente. No se debe reiniciar el tratamiento con nevirapina después de reacciones hepáticas, cutáneas o de hipersensibilidad graves (ver sección 4.3). Se debe respetar estrictamente la dosis especialmente durante los 14 días del periodo inicial (ver sección 4.2). Reacciones cutáneas Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con nevirapina, principalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Estas han incluido casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema, sintomatología general y afectación visceral. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados si se produce un exantema aislado. Nevirapina se debe interrumpir permanentemente en pacientes que presenten exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general (como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares, o malestar general), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Nevirapina se debe interrumpir permanentemente en cualquier paciente que presente reacciones de hipersensibilidad (caracterizadas por exantema con sintomatología general además de afectación visceral, tal como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal) ver sección 4.4. La administración de nevirapina por encima de la dosis recomendada puede incrementar la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Se ha observado rabdomiólisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de neviparina. La utilización simultánea de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración de Viramune de liberación inmediata) ha demostrado no disminuir la incidencia del exantema asociado a nevirapina y se puede asociar con un aumento en la incidencia y gravedad del exantema durante las primeras 6 semanas de tratamiento con nevirapina. Se han identificado algunos factores de riesgo en el desarrollo de reacciones cutáneas graves, que incluyen errores en el seguimiento de la pauta de dosificación inicial de 200 mg diarios durante el periodo inicial y un retraso prolongado entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. Las mujeres parecen tener más riesgo que los hombres de desarrollar exantema, tanto si reciben tratamiento conteniendo nevirapina como si no. Se debe indicar a los pacientes que una de las principales toxicidades de nevirapina es el exantema. Se les debe aconsejar que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema y que eviten el retraso entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. La mayoría de los casos de exantemas asociados a nevirapina aparecen durante las primeras 6 semanas desde el inicio del tratamiento. Por lo tanto, se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de exantemas en los pacientes durante este periodo. Se debe indicar a los pacientes que no deben empezar a tomar Viramune comprimidos de liberación prolongada hasta que cualquier tipo de exantema que haya aparecido durante el periodo inicial de 14 días con Viramune de liberación inmediata haya desaparecido. La pauta posológica de 200 mg diarios de Viramune de liberación inmediata una vez al día no se debe continuar más de 28 días, momento en el que se debe buscar un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de infraexposición y resistencia. Todo paciente que presente exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general, tal como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares, dolores articulares o malestar general, debe interrumpir la medicación y solicitar una evaluación médica inmediatamente. En estos pacientes nevirapina no se debe reiniciar. Si los pacientes presentan un exantema sospechoso de estar asociado a nevirapina, se deben realizar pruebas de la función hepática. En pacientes con incrementos de moderados a severos (SGOT o SGPT > 5 veces el LSN) se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con nevirapina. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema con sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral, como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal, nevirapina se debe interrumpir permanentemente y no volver a administrar (ver sección 4.3). Reacciones hepáticas En pacientes tratados con nevirapina se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un periodo crítico, que requiere una monitorización estrecha. El riesgo de reacciones hepáticas es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa después de este periodo y la monitorización se debe continuar a intervalos frecuentes a lo largo del tratamiento. Se ha observado rabdomiólisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de nevirapina. El aumento de los valores de SGOT o SGPT?2,5 veces el LSN y/o co-infección por hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento antirretroviral, se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento antirretroviral en general, incluyendo regímenes que contienen nevirapina. Con nevirapina el riesgo de reacciones adversas hepáticas es mayor en pacientes del sexo femenino y con recuentos de células CD4+ elevados al inicio del tratamiento con nevirapina en pacientes naïve. En un análisis retrospectivo conjunto de estudios clínicos con Viramune comprimidos de liberación inmediata, el riesgo de reacciones hepáticas sintomáticas, a menudo asociadas a exantema, fue tres veces mayor en mujeres que en hombres (5,8% frente a 2,2%) y el riesgo de reacciones hepáticas sintomáticas fue mayor en pacientes naïve de ambos géneros con ARN de VIH-1 detectable en plasma con recuentos de células CD4+ elevados al iniciar el tratamiento con nevirapina. Predominantemente en pacientes con carga viral plasmática de 50 copias/ml o más de ARN de VIH-1, el riesgo de reacciones adversas hepáticas sintomáticas era 12 veces mayor en mujeres con recuentos de células CD4+ >250 células/mm3que en mujeres con recuentos de células CD4+ <250 células/mm3(11,0% frente a 0,9%). Se observó mayor riesgo en hombres con ARN de VIH-1 detectable en plasma y recuentos de células CD4+ >400 células/mm3(6,3% frente a 1,2% en hombres con recuentos de células CD4+ <400 células/mm3). Este mayor riesgo de toxicidad basada en los umbrales de recuento CD4+ no se ha detectado en pacientes con carga viral plasmática indetectable (p.ej. <50 copias/ml). Se debe indicar a los pacientes que las reacciones hepáticas constituyen la principal toxicidad de nevirapina, requiriéndose una estrecha monitorización durante las primeras 18 semanas. Se les debe indicar que la aparición de cualquier síntoma que sugiera hepatitis, debe llevarles a interrumpir el tratamiento con nevirapina y solicitar una evaluación médica inmediatamente, la cual debe incluir pruebas de la función hepática. Monitorización hepática Antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos adecuados durante el mismo, se deben realizar pruebas de bioquímica clínica, entre las que se incluyan pruebas de la función hepática. Se han descrito anomalías de las pruebas de función hepática en el tratamiento con nevirapina, algunas en las primeras semanas de tratamiento. Se describen frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas que no constituyen necesariamente una contraindicación para usar nevirapina. Elevaciones asintomáticas de la GGT no constituyen una contraindicación para la continuación del tratamiento. Se debe realizar una monitorización de las pruebas hepáticas cada dos semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento, al 3ermes y a partir de entonces regularmente. Se debe realizar una monitorización de las pruebas hepáticas si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieran hepatitis y/o hipersensibilidad. Para pacientes que ya están en tratamiento con Viramune de liberación inmediata dos veces al día que pasan a Viramune comprimidos de liberación prolongada una vez al día no es necesario cambiar su programa de monitorización. Si los valores de SGOT o SGPT?2,5 veces el LSN antes o durante el tratamiento, las pruebas hepáticas se deben monitorizar más frecuentemente durante las visitas clínicas regulares. Nevirapina no se debe administrar a pacientes con valores de SGOT o SGPT >5 veces el LSN antes del tratamiento hasta que los valores basales de SGOT/SGPT se estabilicen <5 veces el LSN (ver sección 4.3). Los médicos y los pacientes deben estar alerta ante signos prodrómicos o hallazgos de hepatitis, tales como anorexia, náuseas, ictericia, bilirrubinuria, heces acólicas, hepatomegalia o dolor a la palpación hepática. Se debe indicar a los pacientes que soliciten rápidamente atención médica si esto se produce. Si los valores de SGOT o SGPT aumentan a >5 veces el LSN durante el tratamiento, la administración de nevirapina se debe interrumpir inmediatamente. Si los valores de SGOT o SGPT regresan a los valores basales y si el paciente no ha presentado signos o síntomas de hepatitis, exantema, sintomatología general u otros hallazgos que sugieran disfunción de un órgano, se puede reintroducir nevirapina, según cada caso particular, a la dosis inicial de un comprimido de 200 mg de Viramune de liberación inmediata una vez al día durante 14 días seguida de un comprimido de 400 mg de Viramune de liberación prolongada una vez al día. En estos casos, se requiere monitorización hepática más frecuente. Si vuelven a aparecer las anomalías de la función hepática, nevirapina se debe interrumpir permanentemente. Si se produce hepatitis clínica, caracterizada por anorexia, náuseas, vómitos, ictericia Y hallazgos de laboratorio (tales como anomalías de las pruebas de función hepática moderadas o graves (excluyendo GGT)), nevirapina se debe interrumpir permanentemente y no volver a administrar. Viramune no debe ser readministrado a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente por hepatitis clínica debida a nevirapina. Hepatopatía No se ha establecido la seguridad y eficacia de Viramune en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Viramune está contraindicado en pacientes con daño hepático grave (Child-Pugh clase C, ver sección 4.3). Los resultados farmacocinéticos sugieren que se debe tener precaución cuando nevirapina se administre a pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh clase B). Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información importante del producto para estos medicamentos. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Otras advertencias Profilaxis posexposición: En individuos no infectados por el VIH que recibieron dosis múltiples de Viramune como profilaxis posexposición, un uso no autorizado, se ha descrito hepatotoxicidad grave, incluyendo casos de fallo hepático que requirieron trasplante. La administración de Viramune no ha sido evaluada en un estudio específico sobre profilaxis posexposición, especialmente en términos de duración de tratamiento y por tanto no se recomienda su uso. El tratamiento combinado con nevirapina no es un tratamiento curativo de los pacientes infectados por VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas. En mujeres en tratamiento con Viramune, no se deben utilizar tratamientos hormonales de control de la natalidad a excepción del acetato de medroxiprogesterona depot (MPA depot) como único método de anticoncepción, ya que nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este motivo, y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos anticonceptivos de barrera (por ej. preservativos). Además, cuando se utilice terapia hormonal posmenopáusica durante la administración de nevirapina se debe monitorizar su efecto terapéutico. Peso y parámetros metabólicos: Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso corporal y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Respecto al aumento de lípidos, existen, en algunos casos, evidencias de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que pueda relacionarlo con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado. En los ensayos clínicos, se ha relacionado la administración deViramunecon un aumento del colesterol HDL y una mejora global del ratio colesterol total/colesterol HDL. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo por falta de estudios específicos. Además, Viramune no ha demostrado que provoque alteraciones en la glucosa. La selección de los medicamentos antirretrovirales se debe basar principalmente en su eficacia antivírica. Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Síndrome de Reconstitución Inmune:cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía porPneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento. Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no es recomendable el uso concomitante de rifampicina y nevirapina. Además, no se recomienda combinar los siguientes medicamentos con Viramune: efavirenz, ketoconazol, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (en combinación con cobicistat), atazanavir (en combinación con ritonavir), fosamprenavir (si no se administra conjuntamente con ritonavir a dosis bajas) (ver sección 4.5). La granulocitopenia se asocia comúnmente con zidovudina. Por tanto, los pacientes que reciben nevirapina y zidovudina de forma conjunta, y especialmente los pacientes pediátricos y los pacientes que reciben dosis más altas de zidovudina o los pacientes con reserva pobre de médula ósea, especialmente aquellos con infección por VIH avanzada, tienen un mayor riesgo de granulocitopenia. En estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos. Lactosa: los comprimidos de liberación prolongada de Viramune contienen 400 mg de lactosa por dosis máxima diaria recomendada. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Algunos pacientes han notificado la aparición de restos en las heces que pueden parecer comprimidos intactos. En base a los datos disponibles hasta el momento, no se ha visto que esto afecte a la respuesta terapéutica.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los siguientes datos se generaron utilizando Viramune comprimidos de liberación inmediata pero cabe esperar que apliquen a todas las formas farmacéuticas. Nevirapina es un inductor del CYP3A y potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la terapia a dosis múltiple. Los compuestos que utilizan esta vía metabólica pueden experimentar una disminución de sus concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con nevirapina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con nevirapina. Los alimentos, los antiácidos o los medicamentos formulados con un agente tamponador alcalino no influyen en la absorción de nevirapina. Los datos de interacciones se presentan como el valor de la media geométrica con un intervalo de confianza del 90% (IC 90%) cuando estos datos están disponibles. ND = No determinado, ↑ = Aumento, ↓ = Disminución,?= Sin efecto. Medicamentos por áreas terapéuticas Interacción Recomendaciones relativas a la administración conjunta ANTIINFECCIOSOS Antirretrovirales Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs) Didanosina 100‑150 mg dos veces al día Didanosina AUC? 1,08 (0,92‑1,27) Didanosina CminND Didanosina Cmax? 0,98 (0,79‑1,21) Didanosina y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Emtricitabina Emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas humanas CYP 450. Viramune y emtricitabina se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Abacavir En los microsomas hepáticos humanos, abacavir no inhibió las isoformas del citocromo P450. Viramune y abacavir se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Lamivudina 150 mg dos veces al día No hay cambios en el aclaramiento aparente ni en el volumen de distribución de lamivudina, lo que sugiere que nevirapina no ejerce efecto de inducción sobre el aclaramiento de lamivudina. Lamivudina y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Estavudina 30/40 mg dos veces al día Estavudina AUC? 0,96 (0,89‑1,03) Estavudina CminND Estavudina Cmax? 0,94 (0,86‑1,03) Nevirapina: en comparación con los controles históricos, los niveles se mostraron inalterados. Estavudina y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Tenofovir 300 mg una vez al día Los niveles plasmáticos de tenofovir permanecen inalterados cuando se administra conjuntamente con nevirapina. Los niveles plasmáticos de nevirapina no se modificaron por la administración conjunta de tenofovir. Tenofovir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. <!-- [if !supportMisalignedColumns]> <![endif] --> Zidovudina 100-200 mg tres veces al día Zidovudina AUC? 0,72 (0,60‑0,96) Zidovudina CminND Zidovudina Cmax? 0,70 (0,49‑1,04) Nevirapina: zidovudina no tuvo efecto en su farmacocinética. Zidovudina y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. La granulocitopenia se asocia comúnmente con zidovudina. Por tanto, los pacientes que reciben nevirapina y zidovudina de forma conjunta, y especialmente los pacientes pediátricos y los pacientes que reciben dosis más altas de zidovudina o los pacientes con reserva pobre de médula ósea, especialmente aquellos con infección por VIH avanzada, tienen un mayor riesgo de granulocitopenia. En estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs) Efavirenz 600 mg una vez al día Efavirenz AUC? 0,72 (0,66‑0,86) Efavirenz Cmin? 0,68 (0,65‑0,81) Efavirenz Cmax? 0,88 (0,77‑1,01) No se recomienda la administración conjunta de efavirenz y Viramune (ver sección 4.4) debido a la toxicidad aditiva y a que no hay beneficio en relación a la eficacia de ningún INNTI solo (para los resultados del estudio 2NN, ver sección 5.1 de las formulaciones de Viramune liberación inmediata). Etravirina El uso concomitante de etravirina con nevirapina puede causar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de etravirina y pérdida del efecto terapéutico de etravirina. No se recomienda la administración conjunta de Viramune con INNTIs (ver sección 4.4). Rilpivirina La interacción no se ha estudiado. No se recomienda la administración conjunta de Viramune con INNTIs (ver sección 4.4). Inhibidores de la proteasa (IPs) Atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día 400/100 mg una vez al día Atazanavir/r 300/100mg: Atazanavir/r AUC? 0,58 (0,48‑0,71) Atazanavir/r Cmin ? 0,28 (0,20‑0,40) Atazanavir/r Cmax? 0,72 (0,60‑0,86) Atazanavir/r400/100 mg Atazanavir/r AUC? 0,81 (0,65‑1,02) Atazanavir/r Cmin? 0,41 (0,27‑0,60) Atazanavir/r Cmax? 1,02 (0,85‑1,24) (comparado con 300/100 mg sin nevirapina) Nevirapina AUC? 1,25 (1,17‑1,34) Nevirapina Cmin? 1,32 (1,22‑1,43) Nevirapina Cmax ? 1,17 (1,09‑1,25) No se recomienda la administración conjunta de atazanavir/ritonavir con Viramune (ver sección 4.4). Darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día Darunavir AUC? 1,24 (0,97‑1,57) Darunavir Cmin? 1,02 (0,79‑1,32) Darunavir Cmax? 1,40 (1,14‑1,73) Nevirapina AUC? 1,27 (1,12‑1,44) Nevirapina Cmin? 1,47 (1,20‑1,82) Nevirapina Cmax? 1,18 (1,02‑1,37) Darunavir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, Amprenavir AUC? 0,67 (0,55‑0,80) Amprenavir Cmin ? 0,65 (0,49‑0,85) Amprenavir Cmax?0,75 (0,63‑0,89) Nevirapina AUC? 1,29 (1,19‑1,40) Nevirapina Cmin? 1,34 (1,21‑1,49) Nevirapina Cmax? 1,25 (1,14‑1,37) No se recomienda administrar conjuntamente fosamprenavir y Viramune si fosamprenavir no se administra conjuntamente con ritonavir (ver sección 4.4). Fosamprenavir/ ritonavir 700/100 mg dos veces al día Amprenavir AUC? 0,89 (0,77‑1,03) Amprenavir Cmin ? 0,81 (0,69‑0,96) Amprenavir Cmax? 0,97 (0,85‑1,10) Nevirapina AUC? 1,14 (1,05‑1,24) Nevirapina Cmin? 1,22 (1,10‑1,35) Nevirapina Cmax? 1,13 (1,03‑1,24) Fosamprenavir/ritonavir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Lopinavir/ritonavir (cápsulas) 400/100 mg dos veces al día Pacientes adultos: Lopinavir AUC? 0,73 (0,53‑0,98) Lopinavir Cmin? 0,54 (0,28‑0,74) Lopinavir Cmax? 0,81 (0,62‑0,95) Se recomienda un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 533/133 mg (4 cápsulas) o 500/125 mg (5 comprimidos con 100/25 mg cada uno) dos veces al día con las comidas, en combinación conViramune. No se requiere ajuste de dosis deViramunecuando se administra conjuntamente con lopinavir. Lopinavir/ritonavir (solución oral) 300/75 mg/m2dos veces al día Pacientes pediátricos: Lopinavir AUC? 0,78 (0,56‑1,09) Lopinavir Cmin? 0,45 (0,25‑0,82) Lopinavir Cmax? 0,86 (0,64‑1,16) En niños se debe considerar el aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 300/75 mg/m2dos veces al día con las comidas, cuando se utiliza en combinación conViramune, especialmente en pacientes en los que se prevé una reducción de la sensibilidad a lopinavir/ritonavir. Ritonavir 600 mg dos veces al día RitonavirAUC? 0,92 (0,79‑1,07) RitonavirCmin? 0,93 (0,76‑1,14) RitonavirCmax? 0,93 (0,78‑1,07) Nevirapina: La administración conjunta de ritonavir no da lugar a cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de nevirapina. Ritonavir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Saquinavir/ritonavir Los escasos datos disponibles de saquinavir cápsulas de gelatina blanda potenciado con ritonavir no sugieren ninguna interacción clínicamente relevante entre saquinavir potenciado con ritonavir y nevirapina. Saquinavir/ritonavir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Tipranavir/ritonavir500/200 mg dos veces al día No se han realizado estudios de interacciones específicos. Los escasos datos disponibles de un estudio de fase IIa en pacientes infectados por VIH han mostrado una disminución clínicamente no significativa del 20 % de la Cmindel TPV. Tipranavir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Inhibidores de fusión Enfuvirtida En base a la vía metabólica, no se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre enfuvirtida y nevirapina. Enfuvirtida y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Maraviroc 300 mg una vez al día Maraviroc AUC? 1,01 (0,6‑1,55) MaravirocCminND Maraviroc Cmax?1,54 (0,94‑2,52) comparado con controles históricos. No se midieron las concentraciones de nevirapina, no se prevé ningún efecto. Maraviroc y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Inhibidores de la integrasa Elvitegravir/ cobicistat La interacción no se ha estudiado. Cobicistat, un inhibidor del citocromo P450 3A inhibe significativamente las enzimas hepáticas, así como otras vías metabólicas. Por tanto, la administración conjunta probablemente resultaría en niveles plasmáticos de cobicistat y Viramune alterados. No se recomienda administrar conjuntamente Viramune con elvitegravir en combinación con cobicistat (ver sección 4.4). Raltegravir 400 mg dos veces al día No hay datos clínicos disponibles. Debido a la ruta metabólica de raltegravir, no se esperan interacciones. Raltegravir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Antibióticos Claritromicina 500 mg dos veces al día Claritromicina AUC? 0,69 (0,62‑0,76) Claritromicina Cmin? 0,44 (0,30‑0,64) Claritromicina Cmax? 0,77 (0,69‑0,86) Metabolito 14-OH claritromicina AUC? 1,42 (1,16‑1,73) Metabolito 14-OH claritromicina Cmin? 0 (0,68‑1,49) Metabolito 14-OH claritromicina Cmax? 1,47 (1,21‑1,80) Nevirapina AUC? 1,26 Nevirapina Cmin? 1,28 Nevirapina Cmax? 1,24 comparado con controles históricos. La exposición de claritromicina disminuyó significativamente; la exposición del metabolito 14-OH aumentó. Debido a que el metabolito activo de claritromicina ha reducido la actividad frente alMycobacterium avium-intracellulare complex, toda la actividad frente al patógeno se puede alterar. Se deben considerar alternativas a claritromicina, como azitromicina. Se recomienda una estrecha monitorización de las anomalías hepáticas. Rifabutina 150 ó 300 mg una vez al día Rifabutina AUC? 1,17 (0,98‑1,40) Rifabutina Cmin? 1,07 (0,84‑1,37) Rifabutina Cmax? 1,28 (1,09‑1,51) Metabolito 25-O-desacetilrifabutina AUC? 1,24 (0,84‑1,84) Metabolito 25-O-desacetilrifabutina Cmin? 1,22 (0,86‑1,74) Metabolito 25-O-desacetilrifabutina Cmax? 1,29 (0,98‑1,68) Se notificó un aumento clínicamente no relevante del aclaramiento aparente de nevirapina (en un 9 %) en comparación con datos históricos. No se observan efectos significativos en los parámetros farmacocinéticos promedio de rifabutina y Viramune.Rifabutina yViramunese pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Sin embargo,debido a la gran variabilidad interpaciente, algunos pacientes pueden experimentar grandes aumentos de la exposición a rifabutina y pueden presentar mayor riesgo de toxicidad por rifabutina. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración conjunta. Rifampicina 600 mg una vez al día Rifampicina AUC? 1,11 (0,96‑1,28) Rifampicina CminND Rifampicina Cmax?1,06 (0,91‑1,22) Nevirapina AUC? 0,42 Nevirapina Cmin? 0,32 Nevirapina Cmax? 0,50 comparado con los controles históricos. No se recomienda administrar conjuntamente rifampicina y Viramune (ver sección 4.4). Los médicos que deban tratar pacientes co-infectados de tuberculosis y que utilicen un tratamiento que contenga Viramune, pueden considerar la utilización conjunta de rifabutina en su lugar. Antifúngicos Fluconazol 200 mg una vez al día Fluconazol AUC? 0,94 (0,88‑1,01) Fluconazol Cmin? 0,93 (0,86‑1,01) Fluconazol Cmax? 0,92 (0,85‑0,99) Nevirapina: exposición:? 100 % en comparación con datos históricos en que nevirapina se administró sola. Debido al riesgo de mayor exposición a Viramune, se debe tener precaución si ambos medicamentos se administran simultáneamente y se debe monitorizar a los pacientes cuidadosamente. Itraconazol 200 mg una vez al día Itraconazol AUC? 0,39 Itraconazol Cmin? 0,13 Itraconazol Cmax? 0,62 Nevirapina: no hubo diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de nevirapina. Se debe considerar un aumento de la dosis de itraconazol cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente. Ketoconazol 400 mg una vez al día Ketoconazol AUC? 0,28 (0,20‑0,40) Ketoconazol CminND Ketoconazol Cmax?0,56 (0,42‑0,73) Nevirapina: niveles plasmáticos:? 1,15‑1,28 en comparación con los controles históricos. No se recomienda administrar conjuntamente ketoconazol y Viramune (ver sección 4.4). Antivirales para hepatitis B y C crónicas Adefovir Los resultados de estudiosin vitromostraron un antagonismo débil de nevirapina por adefovir (ver sección 5.1), esto no se ha confirmado en ensayos clínicos y no se espera una eficacia reducida. Adefovir no influyó en ninguna de las isoformas CYP habituales conocidas por estar involucradas en el metabolismo de los fármacos en humanos y se excreta renalmente. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante. Adefovir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Entecavir Entecavir no es un sustrato, inductor o un inhibidor de los enzimas del citocromo P450 (CYP450). Debido a la vía metabólica de entecavir, no se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante. Entecavir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Interferones (interferones pegilados alfa 2a y alfa 2b) Los interferones no tienen efecto conocido en el CYP 3A4 o 2B6. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante. Los interferones y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Ribavirina Los resultados de estudiosin vitromostraron un antagonismo débil de nevirapina por ribavirina (ver sección 5.1), esto no se ha confirmado en ensayos clínicos y no se espera una eficacia reducida. Ribavirina no inhibe los enzimas del citocromo P450 y no hay evidencia en los estudios toxicológicos que ribavirina induzca los enzimas hepáticos. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante. Ribavirina y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Telbivudina Telbivudina no es un sustrato, inductor o un inhibidor del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450). Debido a la vía metabólica de telbivudina, no se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante. Telbivudina y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. ANTIÁCIDOS Cimetidina Cimetidina: no se observan efectos significativos en los parámetros farmacocinéticos de cimetidina. Nevirapina Cmin? 1,07 Cimetidina yViramunese pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. ANTITROMBÓTICOS Warfarina La interacción entre nevirapina y el medicamento antitrombótico warfarina es compleja, con la posibilidad que se produzcan tanto aumentos como descensos en el tiempo de coagulación al utilizarse simultáneamente. Se debe garantizar una monitorización estrecha del nivel de anticoagulación. ANTICONCEPTIVOS Medroxiprogesterona a acetato depot (MPA depot) 150 mg cada 3 meses MPA depot AUC? MPA depot Cmin? MPA depot Cmax? Nevirapina AUC? 1,20 Nevirapina Cmax? 1,20 La administración conjunta conViramune no modificó el efecto supresor de la ovulación de MPA depot. MPA depotyViramunese pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis. Etinil-estradiol (EE) 0,035 mg EE AUC? 0,80 (0,67‑0,97) EE CminND EE Cmax?0,94 (0,79‑1,12) Los anticonceptivos orales no se deben utilizar como único método de anticoncepción en mujeres en tratamiento con Viramune (ver sección 4.4). No se han establecido las dosis adecuadas de anticonceptivos hormonales (orales u otras formas de administración) con respecto a la seguridad y la eficacia, a excepción del acetato de medroxiprogesterona depot (MPA depot) en combinación con Viramune. Noretindrona (NET) 1,0 mg una vez al día NET AUC? 0,81 (0,70‑0,93) NET CminND NET Cmax? 0,84 (0,73‑0,97) ANALGÉSICOS/OPIOIDES Dosificación de metadona individualizada por paciente Metadona AUC? 0,40 (0,31‑0,51) Metadona CminND Metadona Cmax? 0,58 (0,50‑0,67) Los pacientes en tratamiento con metadona que inicien una terapia con Viramune, deben ser monitorizados en relación a la aparición del síndrome de abstinencia y se debe ajustar la dosis de metadona adecuadamente. PLANTAS MEDICINALES Hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Los niveles séricos de nevirapina pueden disminuir por la utilización concomitante de preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a la inducción de enzimas del metabolismo del medicamento y/o proteínas de transporte producida por el hipérico. No se deben administrar conjuntamente preparaciones a base de hierbas medicinales que contengan hipérico y Viramune (ver sección 4.3). Si el paciente ya está tomando hipérico, se deben comprobar los niveles de nevirapina y si es posible la carga viral e interrumpir la administración de hipérico. Los niveles de nevirapina pueden aumentar al interrumpir la administración de hipérico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de Viramune. El efecto inductor puede continuar durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con hipérico. <!-- [if !supportMisalignedColumns]> <![endif] --> Otra información: Metabolitos de nevirapina: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. Ketoconazol y eritromicina inhibieron significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres Las mujeres en edad fértil no deben utilizar anticonceptivos orales como único método de anticoncepción ya que nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos (ver las secciones 4.4 y 4.5). Embarazo Los datos actualmente disponibles en mujeres embarazadas no indican toxicidad malformativa ni fetal/neonatal. Hasta la fecha no se encuentran disponibles otros datos epidemiológicos relevantes.En estudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas en estado de gestación no se detectó teratogenicidad observable (ver sección 5.3). No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se debe tener precaución cuando se prescriba nevirapina a mujeres embarazadas (ver sección 4.4). Se debe tener en cuenta en el momento de tomar una decisión médica que la hepatotoxicidad es más frecuente en mujeres con recuentos de células CD4+ superiores a 250 células/mm3con ARN de VIH-1 detectable en plasma (50 o más copias/ml) (ver sección 4.4). No se dispone de suficiente evidencia para confirmar que la ausencia de un mayor riesgo observado al inicio del tratamiento con nevirapina en mujeres pretratadas con carga viral indetectable (menos de 50 copias/ml de VIH-1 en plasma) y recuentos de células CD4+ mayores de 250 células/mm3sea también aplicable a mujeres embarazadas. Lactancia Se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. Fertilidad En los estudios de toxicidad para la reproducción, se observó una fertilidad disminuida en ratas.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No hay estudios específicos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar reacciones adversas como fatiga durante el tratamiento con nevirapina. Por tanto, se debe recomendar ir con precaución al conducir un coche o utilizar máquinas. Si los pacientes experimentan fatiga, deben evitar trabajos potencialmente peligrosos como conducir o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Viramune de liberación prolongada notificadas con más frecuencia en pacientes naïve al tratamiento (incluyendo la fase inicial con liberación inmediata) durante el estudio clínico 1100.1486 (VERxVE) fueron exantema, náuseas, anomalías en las pruebas de función hepática, dolor de cabeza, fatiga, hepatitis, dolor abdominal, diarrea y fiebre. No hay reacciones adversas nuevas para Viramune comprimidos de liberación prolongada que no se hayan identificado previanete para Viramune comprimidos de liberación inmediata y suspensión oral. La experiencia poscomercialización de nevirapina ha demostrado que las reacciones adversas más graves son el síndrome de Stevens-Johnson/la necrólisis epidérmica tóxica, la hepatitis grave/insuficiencia hepática y la reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, caracterizada por exantema con sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Las 18 primeras semanas de tratamiento, constituyen un periodo crítico que requiere una estrecha monitorización (ver sección 4.4). Tabla de reacciones adversas Se han notificado las siguientes reacciones adversas, las cuales se pueden relacionar causalmente con la administración de Viramune comprimidos de liberación prolongada. Las frecuencias descritas a continuación se basan en las tasas brutas de incidencia de reacciones adversas observadas en los grupos de Viramune de liberación inmediata (fase inicial, tabla 1) y de Viramune de liberación prolongada (fase aleatorizada/ fase de mantenimiento, tabla 2) del estudio clínico 1100.1486 con 1.068 pacientes expuestos a Viramune conjuntamente con tenofovir/emtricitabina. Las frecuencias se han definido utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Tabla 1: Fase inicial con Viramune de liberación inmediata Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes granulocitopenia Raras anemia Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria), reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, reacción anafiláctica Trastornos del sistema nervioso Frecuentes cefalea Trastornos gastrointestinales Frecuentes dolor abdominal, náuseas, diarrea Poco frecuentes vómitos Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal) Raras hepatitis (incluyendo hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal) (0,09%) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes exantema (6,7%) Poco frecuentes síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal) (0,2%), angioedema, urticaria Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes artralgia, mialgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes fatiga, fiebre Exploraciones complementarias Poco frecuentes anomalías en las pruebas de función hepática (aumento de la alanina aminotransferasa; aumento de las transaminasas; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento de enzimas hepáticos; hipertransaminasemia), disminución del fósforo en sangre, aumento de la presión arterial Tabla 2: Fase de mantenimiento de Viramune de liberación prolongada Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes anemia, granulocitopenia Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria), reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, reacción anafiláctica Trastornos del sistema nervioso Frecuentes cefalea Trastornos gastrointestinales Frecuentes dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea Trastornos hepatobiliares Frecuentes hepatitis (incluyendo hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal) (1,6%) Poco frecuentes ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes exantema (5,7%) Poco frecuentes síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal) (0,6%), angioedema, urticaria Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes artralgia, mialgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes fatiga Poco frecuentes fiebre Exploraciones complementarias Frecuentes anomalías en las pruebas de función hepática (aumento de la alanina aminotransferasa; aumento de las transaminasas; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento de enzimas hepáticos; hipertransaminasemia), disminución del fósforo en sangre, aumento de la presión arterial Descripción de reacciones adversas seleccionadas Las siguientes reacciones adversas se identificaron en otros estudios de nevirapina o mediante la vigilancia posterior a la comercialización pero no se observaron en el estudio clínico controlado aleatorizado 1100.1486. Puesto que en el estudio 1100.1486 no se observaron granulocitopenia, reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, reacción anafiláctica, ictericia, hepatitis fulminante (que puede ser mortal), urticaria, disminución del fósforo en sangre y aumento de la presión arterial durante la fase inicial con Viramune de liberación inmediata, la categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina de liberación inmediata en la fase inicial del estudio clínico controlado aleatorizado 1100.1486 (n=1.068). En consecuencia, puesto que en el estudio 1100.1486 no se observaron anemia, granulocitopenia, anafilaxis, ictericia, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser mortal), angioedema, fósforo disminuido en sangre y aumento de la presión arterial durante la fase de mantenimiento con Viramune comprimidos de liberación prolongada, la categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina de liberación prolongada en la fase de mantenimiento del estudio clínico controlado aleatorizado 1100.1486 (n=505). Parámetros metabólicos El peso corporal y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4). Se han descrito también las siguientes reacciones adversas cuando nevirapina se ha utilizado en asociación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estas reacciones adversas se asocian generalmente con otros agentes antirretrovirales y se pueden producir cuando nevirapina se utiliza en asociación con otros agentes; sin embargo, es improbable que estas reacciones adversas sean debidas al tratamiento con nevirapina. Rara vez se han registrado síndromes hepatorrenales. Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4). Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4). Piel y tejidos subcutáneos La toxicidad clínica más frecuente de nevirapina es el exantema. Por lo general, los exantemas son de leves a moderados, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se ha descrito hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema y urticaria). Los exantemas se producen en forma aislada o en el contexto de una reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, caracterizada por exantema asociado a sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal. Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados con nevirapina, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos fatales de SSJ, NET y reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica. La mayoría de los exantemas graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento y algunos necesitaron hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica (ver sección 4.4). En el estudio 1100.1486 (VERxVE) los pacientes naïve a antiretrovirales recibieron una dosis inicial de Viramune 200 mg de liberación inmediata una vez al día durante 14 días (n=1068) y después fueron aleatorizados a recibir Viramune 200 mg de liberación inmediata dos veces al día o Viramune 400 mg de liberación prolongada una vez al día. Todos los pacientes recibieron tenofovir + emtricitabina como tratamiento de base. Los datos de seguridad incluyeron todas las visitas de los pacientes hasta el momento en el que el último paciente completó las 144 semanas en el estudio. Esto también incluye los datos de seguridad extraídos de las visitas de los pacientes tras el seguimiento abierto del estudio posterior a la semana 144 (en la que pudieron entrar pacientes de cualquier grupo de tratamiento que completaron la fase ciega de 144 semanas). Los exantemas graves o potencialmente mortales relacionados con el tratamiento con nevirapina aparecieron en un 1,1 % de pacientes durante la fase inicial con Viramune de liberación inmediata. Aparecieron exantemas graves en un 1,4 % y un 0,2 % de los grupos de Viramune de liberación inmediata y Viramune de liberación prolongada, respectivamente, durante la fase aleatorizada. Durante la fase aleatorizada de este estudio no se notificaron acontecimientos exantemáticos potencialmente mortales (Grado 4) que se consideren relacionados con Viramune. En el estudio se notificaron seis casos de síndrome de Stevens-Johnson, todos excepto uno aparecieron dentro de los 30 primeros días de tratamiento con nevirapina. En el estudio 1100.1526 (TRANxITION) los pacientes en tratamiento con Viramune 200 mg de liberación inmediata dos veces al día durante al menos 18 semanas fueron aleatorizados a recibir Viramune 400 mg de liberación prolongada una vez al día (n=295) o a mantener su tratamiento con Viramune de liberación inmediata (n=148). En este estudio, no se observó ningún caso de exantema de Grado 3 o 4 en ningún grupo de tratamiento. Hepatobiliares Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones en las pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han descrito casos de ictericia. En pacientes tratados con nevirapina se han producido casos de hepatitis (hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal). El mejor indicio de un acontecimiento hepático grave, fue una elevación de las pruebas de función hepática basales. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un periodo crítico que requiere una monitorización estrecha (ver sección 4.4). En el estudio 1100.1486 (VERxVE) los pacientes naïve al tratamiento recibieron una dosis inicial de Viramune 200 mg de liberación inmediata una vez al día durante 14 días y después fueron aleatorizados a recibir Viramune 200 mg de liberación inmediata dos veces al día o Viramune 400 mg de liberación prolongada una vez al día. Todos los pacientes recibieron tenofovir + emtricitabina como tratamiento de base. Los pacientes fueron incluídos con recuentos de CD4 < 250 células/mm3para las mujeres y < 400 células/mm3para los hombres. En este estudio los datos sobre los síntomas potenciales de acontecimientos hepáticos se recogieron prospectivamente. Los datos de seguridad incluyen todas las visitas de pacientes hasta el momento en el que el último paciente completó la semana 144 del estudio. La incidencia de acontecimientos hepáticos sintomáticos durante la fase inicial de Viramune de liberación inmediata fue de un 0,5 %. Después del periodo inicial, la incidencia de acontecimientos hepáticos sintomáticos fue de un 2,4 % en el grupo de Viramune de liberación inmediata y de un 1,6% en el grupo de Viramune de liberación prolongada. En conjunto, la incidencia de acontecimientos hepáticos sintomáticos fue comparable entre los hombres y las mujeres incluídos en VERxVE. En el estudio 1100.1526 (TRANxITION), no se observó ningún caso de acontecimiento hepático clínico de Grado 3 o 4 en ningún grupo de tratamiento. Población pediátrica En base a la experiencia en un ensayo clínico con Viramune comprimidos de liberación inmediata y suspensión oral de 361 pacientes pediátricos la mayoría de los cuales recibió un tratamiento combinado con ZDV y/o ddI, las reacciones adversas relacionadas con nevirapina descritas con mayor frecuencia fueron similares a las observadas en adultos. La granulocitopenia se presentó más frecuentemente en niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180) la granulocitopenia considerada como relacionada con el medicamento se presentó en 5/37 pacientes (13,5%). En ACTG 245, un estudio doble ciego controlado con placebo, la frecuencia de granulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1,6%). En esta población se han descrito casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Stevens-Johnson/transición a necrólisis epidérmica tóxica.
4.8.2. Notificación de sospechas de reacciones adversas
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través delsistema nacional de notificación incluido en elApéndice V.
No se conoce un antídoto para la sobredosis de nevirapina. Se han descrito casos de sobredosis con Viramune de liberación inmediata, a dosis entre 800 y 6.000 mg por día, durante un periodo de hasta 15 días. Los pacientes presentaron edema, eritema nudoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náuseas, infiltraciones pulmonares, exantema, vértigo, vómitos, aumento de las transaminasas y disminución de peso. Todos estos efectos disminuyeron al interrumpir la administración de nevirapina. Población pediátrica Se ha notificado un caso de sobredosis masiva accidental en un recién nacido. La dosis ingerida fue 40 veces superior a la dosis recomendada de 2 mg/kg/día. Se observó una ligera neutropenia e hiperlactatemia que desapareció espontáneamente sin complicaciones clínicas al cabo de una semana. Un año después el desarrollo del niño permaneció normal.
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AG01. Mecanismo de acción Nevirapina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH-1 (INNTI). Nevirapina es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa de VIH-1 pero no tiene un efecto inhibitorio biológicamente significativo sobre la transcriptasa inversa de VIH-2 ni sobre las ADN polimerasas eucariotas?,?,?o?. Actividad antivíricain vitro Nevirapina obtuvo un valor de la mediana de concentración efectiva 50 (CE50) de 63 nM frente a un conjunto de aislados de VIH-1 del grupo M de los subtipos A, B, C, D, F, G y H y formas recombinantes circulantes (en inglés, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG y CRF12_BF replicadas en células renales embrionarias de la línea 293. En un grupo de 2.923 aislados clínicos de VIH-1, mayoritariamente del subtipo B, el valor medio de CE50fue de 90 nM. Se obtienen valores de EC50similares al medir la actividad antivírica de nevirapina en células mononucleares de sangre periférica, macrófagos derivados de monocitos o líneas de células linfoblastoides. En cultivos celulares, nevirapina no tiene actividad antivírica frente a cepas del grupo O de VIH-1 y VIH-2. Nevirapina mostróin vitrouna fuerte actividad antagonista anti-VIH-1 en combinación con efavirenz (ver sección 4.5) y aditiva al antagonismo del inhibidor de proteasa ritonavir o el inhibidor de fusión enfuvirtida. Nevirapina mostró una actividad anti VIH-1 de aditiva a sinérgica en combinación con los inhibidores de proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir y tipranavir, y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti VIH-1 de nevirapina fue antagonizada por el medicamento anti VHB adefovir y el medicamento anti VHC ribavirinain vitro. Resistencia En los cultivos celulares, aparecen aislados de VIH-1 con menor sensibilidad a nevirapina (100-250 veces menor). El análisis genotípico mostró mutaciones en los genes Y181C y V106A del VIH-1 RT, dependiendo de la cepa de virus y la línea celular utilizada. El tiempo de aparición de resistencia a nevirapina en el cultivo celular no se modificó cuando la selección incluyó nevirapina en combinación con otros INNTIs. El análisis genotípico de los aislados obtenidos de pacientes sin tratamiento antirretroviral previo no respondedores (n=71) al tratamiento con nevirapina una vez al día (n=25) o dos veces al día (n=46) en combinación con lamivudina y estavudina durante 48 semanas, demostró que los aislados de 8/25 y 23/46 pacientes respectivamente, contenían una o más de las siguientes sustituciones relacionadas con la resistencia a INNTIs: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L y M230L. Se realizó un análisis genotípico en aislados de 86 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que abandonaron el estudio VERxVE (1100.1486) después de experimentar un fracaso virológico (rebote, respuesta parcial) o debido a una reaccion adversa o a que experimentaron un aumento transitorio en la carga viral durante el transcurso del estudio. Los análisis de estas muestras de pacientes que recibieron Viramune de liberación inmediata dos veces al día o Viramune de liberación prolongada una vez al día en combinación con tenofovir y emtricitabina mostraron que los aislados de 50 pacientes contenian mutaciones relacionadas con resistencia esperadas para un tratamiento a base de nevirapina. De estos 50 pacientes, 28 desarrollaron resistencia a efavirenz y 39 desarrollaron resistencia a etravirina (siendo la mutación relacionada con resistencia emergente más frecuente la Y181C). No hubo diferencias basadas en la formulación tomada (de liberación inmediata dos veces al día o de liberación prolongada una vez al día). Las mutaciones observadas en los fracasos fueron las esperadas en un tratamiento a base de nevirapina. Se observaron dos nuevas sustituciones en codones previamente asociados a la resistencia a nevirapina: un paciente con Y181I en el grupo de Viramune de liberación prolongada y un paciente con Y188N en el grupo de Viramune de liberación inmediata; la resistencia a nevirapina se confirmó por fenotipo. Resistencia cruzada En estudios in vitro, se ha observado una rápida aparición de cepas de VIH que presentan resistencia cruzada a los INNTIs. Se prevé resistencia cruzada a efavirenz tras el fracaso virológico con nevirapina. En función de los resultados de los análisis de resistencia, se puede utilizar posteriormente una pauta que contenga etravirina. No es probable que se produzcan resistencias cruzadas entre nevirapina e inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de integrasa de VIH o bien inhibidores de fusión de VIH porque los enzimas diana implicados son diferentes. Asimismo, la posibilidad de resistencia cruzada entre nevirapina e INTIs es baja porque las moléculas tienen distintos sitios de unión en la transcriptasa inversa. Resultados clínicos Viramune ha sido evaluado tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes tratados. Ensayos clínicos con comprimidos de liberación prolongada La eficacia clínica de Viramune de liberación prolongada se basa en datos de 48 semanas de un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado, de doble ciego y de doble placebo (VERxVE‑estudio 1100.1486) en pacientes naïve al tratamiento, y en datos de 24 semanas de un ensayo clínico aleatorizado, abierto en pacientes que pasaron de Viramune comprimidos de liberación inmediata administrado dos veces al día a Viramune comprimidos de liberación prolongada administrados una vez al día (TRANxITION‑estudio 1100.1526). Pacientes naïve al tratamiento VERxVE (estudio 1100.1486) es un estudio de fase 3 en el que los pacientes naïve al tratamiento recibieron Viramune 200 mg de liberación inmediata una vez al día durante 14 días y después fueron aleatorizados a recibir Viramune 200 mg de liberación inmediata dos veces al día o Viramune 400 mg de liberación prolongada una vez al día. Todos lospacientes recibieron tenofovir + emtricitabina como tratamiento de base. La aleatorización se estratificó mediante el cribado del nivel de ARN de VIH-1 (≤ 100.000 copias/ml y > 100.000 copias/ml). Las características demográficas y de los valores basales de la enfermedad seleccionadas se muestran en la Tabla 1. Tabla 1: Características demográficas y de los valores basales de la enfermedad en el estudio 1100.1486 Viramune liberación inmediata Viramune liberación prolongada n=508* n=505 Sexo - Hombre 85% 85% - Mujer 15% 15% Raza - Blanca 74% 77% - Negra 22% 19% - Asiática 3% 3% - Otra** 1% 2% Región - América del Norte 30% 28% - Europa 50% 51% - Latinoamerica 10% 12% - África 11% 10% Concentración plasmática basal de ARN de VIH-1 (log10copias/ml) - Media (SD) 4,7 (0,6) 4,7 (0,7) -< 100.000 66% 67% - > 100.000 34% 33% Recuento de CD4 basal (células/mm3) - Media (SD) 228 (86) 230 (81) Subtipo de VIH-1 - B 71% 75% - No-B 29% 24% <!-- [if !supportMisalignedColumns]> <![endif] --> * Incluye 2 pacientes que fueron aleatorizados pero que nunca recibieron medicamentos enmascarados. ** Incluye indios americanos/ nativos de Alaska y isleños hawaianos/del Pacífico. La tabla 2 describe los resultados a la semana 48 en el estudio VERxVE (1100.1486). Estos resultados incluyen todos los pacientes que fueron aleatorizados después del periodo inicial de 14 días conViramunede liberación inmediata y recibieron al menos una dosis del medicamento ciego. Tabla 2: Resultados a la semana 48 en el estudio 1100.1486* Viramune liberación inmediata n=506 Viramune liberación prolongada n=505 Paciente que responde al tratamiento virológico (ARN de VIH-1 < 50 copias/ml) 75,9% 81,0% Fracaso virológico 5,9% 3,2% -Nunca suspendido hasta la semana 48 2,6% 1,0% - Rebote 3,4% 2,2% Medicamento discontinuado antes de la semana 48 18,2% 15,8% - Muerte 0,6% 0,2% - Reacciones adversas 8,3% 6,3% - Otro** 9,3% 9,4% * Incluye pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento ciego después de la aleatorización. Quedan excluídos los pacientes que suspendieron el tratamiento durante el periodo inicial. ** Incluye pérdida de seguimiento, abandono consentido, incumplimiento, falta de eficacia, embarazo, y otros. A la semana 48, el cambio medio del valor basal del recuento de células CD4 fue de 184 células/mm3y de 197 células/mm3para los grupos que recibíanViramunede liberación inmediata yViramunede liberación prolongada, respectivamente. La tabla 3 muestra los resultados a las 48 semanas en el estudio 1100.1486 (después de la aleatorización) por carga viral basal. Tabla 3: Resultados a las 48 semanas en el estudio 1100.1486 por carga viral basal* Número con respuesta/número total (%) Diferencia en % (95% IC) Viramune liberación inmediata Viramune liberación prolongada Nivel de carga viral basal de VIH−1 (copias/ml) -< 100.000 240/303 (79,2%) 267/311 (85,0%) 6,6 (0,7,12,6) - > 100.000 144/203 (70,9%) 142/194 (73,2%) 2,3 (−6,6, 11,1) Total 384/506 (75,9%) 409/505 (81,0%) 4,9 (−0,1, 10,0)** <!-- [if !supportMisalignedColumns]> <![endif] --> * Incluye los pacientes que recibieronal menos una dosis del medicamento ciego después de la aleatorización. Quedan excluídos los pacientes que suspendieron el tratamiento durante el periodo inicial. ** Basado en el estadístico de Cochran con corrección continuada para el cálculo de la varianza. El porcentaje global de pacientes que respondieron al tratamiento observado en el estudio 1100.1486 (incluyendo la fase inicial), independientemente de la formulación, es de 793/1.068 = 74,3 %. El denominador 1.068 incluye 55 pacientes que suspendieron el tratamiento durante la fase inicial y dos pacientes aleatorizados pero que nunca fueron tratados con la dosis aleatorizada. El numerador 793 es el número de pacientes que respondieron al tratamiento a las 48 semanas (384 correspondientes al grupo de liberación inmediata y 409 correspondientes al grupo de liberación prolongada). Lípidos, Cambio del valor basal En la tabla 4 se muestran los cambios de los valores iniciales de lípidos en ayunas. Tabla 4: Resumen de los valores de laboratorio de los lípidos basales (cribado) y a la semana 48‑estudio 1100.1486 Viramune Liberación inmediata Viramune Liberación prolongada Valor basal (media) n=503 Semana 48 (media) n=407 Cambio porcentual* n=406 Valor basal (media) n=505 Semana 48 (media) n=419 Cambio porcentual* n=419 LDL (mg/dl) 98,8 110,0 +9 98,3 109,5 +7 HDL (mg/dl) 38,8 52,2 +32 39,0 50,0 +27 Colesterol total (mg/dl) 163,8 186,5 +13 163,2 183,8 +11 Colesterol total/HDL 4,4 3,8 -14 4,4 3,9 -12 Triglicéridos (mg/dl) 131,2 124,5 -9 132,8 127,5 -7 <!-- [if !supportMisalignedColumns]> <![endif] --> *El cambio porcentual es la mediana de los cambios intrapaciente respecto al valor inicial para pacientes con ambos, el valor inicial y el valor a la semana 48, y no es una simple diferencia de los valores medios inicial y a la semana 48, respectivamente. Pacientes que pasan deViramunede liberación inmediata aViramunede liberación prolongada TRANxITION (estudio 1100.1526) es un estudio de Fase 3 para evaluar la seguridad y la actividad antiviral en pacientes que pasan deViramunede liberación inmediata aViramunede liberación prolongada. En este estudio abierto, 443 pacientes ya en tratamiento antiviral conViramune200 mg de liberación inmediata dos veces al día con un ARN de VIH-1 <50 copias/ml fueron aleatorizados aViramune400 mg de liberación prolongada una vez al día o aViramune200 mg de liberación inmediata dos veces al día en un ratio 2:1. Aproximadamente la mitad de los pacientes recibían tenofovir + emtricitabina como tratamiento de base, recibiendo el resto de los pacientes abacavir sulfato + lamivudina o zidovudina + lamivudina. Aproximadamente la mitad de los pacientes llevaban al menos 3 años de exposición previa aViramunede liberación inmediata antes de entrar en el estudio 1100.1526. En el estudio TRANxITION, 24 semanas tras la aleatorización, un 92,6 % y un 93,6 % de los pacientes que recibíanViramune200 mg de liberación inmediata dos veces al día oViramune400 mg de liberación prolongada una vez al día, respectivamente, siguieron teniendo un ARN de VIH-1 < 50 copias/ml Población pediátrica Los resultados del análisis del estudio de 48 semanas de Sudáfrica BI 1100.1368, confirmaron que las dosis de nevirapina de los grupos de 4/7 mg/kg y 150 mg/m2fueron bien toleradas y efectivas en el tratamiento de pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo. A la semana 48 se observó, en ambos grupos de dosis, una marcada mejoría del porcentaje de células CD4+. Las dos pautas de dosificación fueron también efectivas en la reducción de la carga viral. En este estudio de 48 semanas no se observaron resultados inesperados en relación con la seguridad en ningún grupo de dosis.
Absorción: Se ha estudiado la farmacocinética de nevirapina en un estudio de dosis única (estudio 1100.1485) de Viramune de liberación prolongada en 17 voluntarios sanos. La biodisponibilidad relativa de nevirapina cuando se administró en forma de un comprimido de Viramune de 400 mg de liberación prolongada en comparación con dos comprimidos de Viramune 200 mg de liberación inmediata fue de aproximadamente un 75 %. La media de la concentración plasmática máxima de nevirapina fue de 2.060 ng/ml determinada, de media, 24,5 horas después de la administración de 400 mg de Viramune comprimidos de liberación prolongada. También se ha estudiado la farmacocinética de Viramune de liberación prolongada en un estudio farmacocinético de dosis múltiples (estudio 1100.1489) en 24 pacientes infectados por VIH-1 que pasaron de un tratamiento crónico con Viramune de liberación inmediata a Viramune de liberación prolongada. El AUC0-24,ssy la Cmin,ssde nevirapina determinados después de 19 días de administración en ayunas de Viramune 400 mg comprimidos de liberación prolongada una vez al día fueron de aproximadamente un 80 % y un 90 %, respectivamente, del AUC0-24,ssy la Cmin,ssdeterminados cuando se administró a los pacientes Viramune 200 mg comprimidos de liberación inmediata dos veces al día. La media geométrica de la Cmin,ssde nevirapina fue de 2.770 ng/ml. Cuando Viramune de liberación prolongada se administró con una comida rica en grasas, el AUC0-24,ssy la Cmin,ssde nevirapina fueron aproximadamente un 94 % y un 98 %, respectivamente, del AUC0-24,ssy la Cmin,ssdeterminados cuando se administró a los pacientes Viramune comprimidos de liberación inmediata. La diferencia observada en la farmacocinética de la nevaripina cuando Viramune comprimidos de liberación prolongada se administra en ayunas o con alimentos no se considera clínicamente relevante. Viramune comprimidos de liberación prolongada se puede tomar con o sin alimentos. Algunos pacientes han notificado la aparición de restos en las heces que pueden parecer comprimidos intactos. En base a los datos disponibles hasta el momento, no se ha visto que esto afecte a la respuesta terapéutica. Distribución:Nevirapina es lipofílica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH fisiológico. Después de la administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (Vdss) de nevirapina fue de 1,21 ± 0,09 l/kg, sugiriendo una amplia distribución en el ser humano. Nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y se detecta en la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 60% en el intervalo de concentración en plasma de 1-10 microgramos/ml. Las concentraciones de nevirapina en líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron del 45% (± 5%) de las concentraciones en plasma; esta proporción es aproximadamente igual a la fracción no ligada a proteínas plasmáticas. Biotransformación y eliminación: los estudiosin vivorealizados en el ser humano y los estudiosin vitroen microsomas de hígado humano han demostrado que nevirapina experimenta una amplia biotransformación por metabolismo vía citocromo P450 (oxidativo) a diversos metabolitos hidroxilados. Los estudiosin vitroen microsomas de hígado humano sugieren que el metabolismo oxidativo de nevirapina es mediado esencialmente por isozimas del citocromo P450 de la familia CYP3A, si bien es posible que otros isozimas jueguen un papel secundario. En un estudio de ajuste de peso/excreción realizado en ocho voluntarios sanos del sexo masculino, tratados hasta el estado de equilibrio con 200 mg de nevirapina dos veces al día, seguidos de una dosis única de 50 mg de14C-nevirapina, se recuperó aproximadamente el 91,4 ± 10,5% de la dosis marcada radioactivamente, siendo la orina (81,3 ± 11,1%) la vía principal de excreción en comparación con las heces (10,1 ± 1,5%). Más del 80 % de la radioactividad en orina estaba constituida por conjugados glucurónidos de metabolitos hidroxilados. Por consiguiente, el metabolismo por citocromo P450, la conjugación glucurónida y la excreción urinaria de metabolitos glucurónidos representan la vía principal de biotransformación y eliminación de nevirapina en el ser humano. Solamente una pequeña fracción (<5%) de la radioactividad en orina (lo que representa <3% de la dosis total) correspondió al compuesto original; por lo tanto, la excreción renal juega un papel secundario en la eliminación del compuesto original. Nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicos del citocromo P450 hepáticos. La farmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces del aclaramiento oral aparente de nevirapina cuando al tratamiento con una dosis única siguen 2-4 semanas de tratamiento con 200-400 mg/día. Asimismo, la autoinducción determina un descenso correspondiente de la vida media de la fase terminal de nevirapina en plasma desde aproximadamente 45 horas (dosis única) hasta aproximadamente 25-30 horas después de la dosificación múltiple con 200-400 mg/día. Insuficiencia renal:la farmacocinética de dosis única de nevirapina de liberación inmediata ha sido comparada en 23 pacientes con insuficiencia renal leve (50 ?CLcr < 80 ml/min), moderada (30 ?CLcr < 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), fallo renal o enfermedad renal en estadio terminal que requiere diálisis, y 8 pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). La insuficiencia renal (leve, moderada y grave) no produce un cambio significativo en la farmacocinética de nevirapina. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requerían diálisis mostraron una reducción del 43,5% en el AUC de nevirapina después de un periodo de exposición de una semana. Hubo también acumulación de hidroximetabolitos de nevirapina en plasma. Los resultados sugieren que el tratamiento suplementario para adultos con una dosis adicional de un comprimido de liberación inmediata de 200 mg de nevirapina después de cada diálisis, ayudaría a contrarrestar los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. Por otra parte los pacientes con CLcr?20 ml/min no requieren un ajuste de la dosis de nevirapina. En pacientes pediátricos con insuficiencia renal que están sometidos a diálisis se recomienda que, después de cada tratamiento de diálisis, los pacientes reciban una dosis adicional de Viramune suspensión oral o comprimidos de liberación inmediata que represente un 50 % de la dosis diaria recomendada de Viramune suspensión oral o comprimidos de liberación inmediata, lo que ayudaría a contrarestar los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. Viramune comprimidos de liberación prolongada no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal y se debe utilizar Viramune de liberación inmediata. Insuficiencia hepática:se realizó un estudio en el estado de equilibrio en el que se compararon 46 pacientes con fibrosis hepática leve (n = 17; índice de Ishak 1-2), moderada (n = 20; índice de Ishak 3-4) o grave (n = 9; índice de Ishak 5-6, Child-Pugh clase A en 8 pacientes, ya que en un paciente la puntuación Child-Pugh no fue aplicable) como medida de insuficiencia hepática. Los pacientes en estudio recibían un tratamiento antirretroviral consistente en 200 mg de Viramune de liberación inmediata administrado dos veces al día durante al menos 6 semanas antes del muestreo farmacocinético, con una duración media del tratamiento de 3,4 años. En este estudio, no se observaron alteraciones ni en la disponibilidad farmacocinética de dosis múltiples de nevirapina ni en los cinco metabolitos oxidativos. Sin embargo, aproximadamente un 15% de estos pacientes con fibrosis hepática tenían concentraciones mínimas de nevirapina por encima de 9.000 ng/ml (2 veces la concentración mínima habitual). En los pacientes con insuficiencia hepática se deben controlar cuidadosamente los signos de intoxicación inducida por medicamentos. En un estudio farmacocinético de dosis única de 200 mg de Viramune comprimidos de liberación inmediata, en pacientes VIH negativos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh clase A, n = 6; Child-Pugh clase B, n = 4), se observó un aumento significativo del AUC de nevirapina en un paciente con Child-Pugh clase B con ascitis, sugiriendo que los pacientes con empeoramiento de la función hepática y ascitis pueden presentar riesgo de acumular nevirapina en la circulación sistémica. Debido a que nevirapina a dosis múltiples induce su propio metabolismo, este estudio a dosis única puede que no refleje el impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética a dosis múltiples (ver sección 4.4). Viramune comprimidos de liberación prolongada no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática y se debe utilizar Viramune de liberación inmediata. Género En el estudio multinacional 2NN con Viramune de liberación inmediata, se realizó un subestudio farmacocinético en una población de 1077 pacientes de los cuales 391 eran mujeres. En las mujeres se observó un aclaramiento de nevirapina un 13,8% inferior al observado en los hombres. Esta diferencia no se considera clínicamente significativa. Dado que ni el peso corporal ni el Índice de Masa Corporal (IMC) influyeron en el aclaramiento de nevirapina, la influencia del género no se puede explicar por el tamaño corporal. En el estudio 1100.1486 se ha investigado la influencia del sexo en la farmacocinética de Viramune de liberación prolongada. Las mujeres tienen tendencia a tener concentraciones mínimas más altas (aproximadamente un 20‑30 %) en ambos grupos de tratamiento, el de Viramune de liberación prolongada y el de Viramune de liberación inmediata. Pacientes de edad avanzada La farmacocinética de nevirapina en adultos infectados por VIH-1 no parece que se vea modificada por la edad (en un rango de 18‑68 años). Nevirapina no ha sido investigada específicamente en pacientes de edad superior a 65 años. En el estudio 1100.1486 los pacientes negros (n = 80/grupo) mostraron una concentración mínima un 30 % más alta, aproximadamente, que los pacientes caucásicos (250‑325 pacientes/grupo) en ambos grupos de tratamiento con Viramune de liberación inmediata y Viramune de liberación prolongada durante las 48 semanas de tratamiento con 400 mg/día. Población pediátrica Los datos farmacocinéticos de nevirapina provienen de dos fuentes principales: un estudio clínico pediátrico de 48 semanas en Sudáfrica (BI 1100.1368) incluyendo 123 pacientes VIH-1 positivos, sin tratamiento antirretroviral previo, de edades comprendidas entre los 3 meses y los 16 años; y un análisis consolidado de cinco protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA Pediátrico (Paediatric AIDS Clinical Trials Group, PACTG), que incluye 495 pacientes con edades comprendidas entre los 14 días y los 19 años. Los datos farmacocinéticos de 33 pacientes (rango de edades entre 0,77 – 13,7 años) del grupo de farmacocinética intensiva, demostró que el aclaramiento de nevirapina aumentó al aumentar la edad, en consonancia con el aumento de la superficie corporal. La administración de dosis de nevirapina de 150 mg/m2dos veces al día (después de un periodo inicial de dos semanas con dosis de 150 mg/m2una vez al día) produjo concentraciones medias geométricas o concentraciones valle medias de nevirapina de 4 - 6 microgramos/ml (como se había previsto a partir de los datos en adultos). Además, las concentraciones valle de nevirapina observadas fueron comparables entre los dos métodos. El análisis consolidado de los protocolos 245, 356, 366, 377 y 403 del Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA Pediátrico (Paediatric AIDS Clinical Trials Group, PACTG), permitió la evaluación de pacientes pediátricos de menos de 3 meses de edad (n = 17), incluidos en estos estudios PACTG. Las concentraciones plasmáticas de nevirapina observadas estaban dentro del rango observado en adultos y el resto de población pediátrica, pero eran más variables entre pacientes, particularmente en el segundo mes de edad. En el estudio 1100.1518 se evaluó la farmacocinética de Viramune de liberación prolongada. Ochenta y cinco pacientes (de 3 a < 18 años) recibieron una dosis de Viramune de liberación inmediata ajustada a su peso o superficie corporal durante un mínimo de 18 semanas y después se pasaron a Viramune de liberación prolongada (2 x 100 mg, 3 x 100 mg o 1 x 400 mg una vez al día) en combinación con otros antiretrovirales durante 10 días. Los ratios observados de la media geométrica de Viramune de liberación prolongada a Viramune de liberación inmediata fueron de ~ 90 % para la Cmin,ssy el AUCss, con unos intervalos de confianza del 90 % dentro de 80 %‑125 %; el ratio para la Cmax,ssfue menor y acorde con la administración de una forma farmacéutica de liberación prolongada una vez al día. La media geométrica de las concentraciones plásmaticas mínimas en estado estacionario previas a la administración de Viramune de liberación prolongadafue de 3.880 ng/ml, 3.310 ng/ml y 5.350 ng/ml en los grupos de edad de 3 a < 6 años, de 6 a < 12 años y de 12 a < 18 años, respectivamente. En general, la exposición en niños fue similar a la observada en adultos que recibían Viramune de liberación prolongada en el estudio 1100.1486. En estudios de biodisponibilidad de dosis única, paralelos (estudios 1100.1517 y 1100.1531), los comprimidos de liberación prolongada de Viramune 50 mg y 100 mg mostraron características de liberación extendida en lo que refiere a absorción prolongada y concentaciones máximas más bajas, parecidas a las encontradas cuando se comparó un comprimido de liberación prolongada de 400 mg con un comprimido de liberación inmediata de Viramune de 200 mg.
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos, aparte de los observados en los ensayos clínicos, según los estudios convencionales de farmacología, seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. En estudios de carcinogénesis, nevirapina induce tumores hepáticos en ratas y ratones. Estos hallazgos están, mayoritariamente, relacionados con la fuerte actividad inductora de enzimas hepáticos de nevirapina y no son debidos a un mecanismo de acción genotóxico.
Lactosa (en forma de monohidrato) Hipromelosa Óxido de hierro amarillo Estearato de magnesio
No procede.
3 años El medicamento debe ser utilizado dentro de los 2 meses después de abierto.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
Envase de mantenimiento Blísteres de cloruro de polivinilo (PVC)/lámina de aluminio que se abren por presión. Cajas que contienen 30 comprimidos de liberación prolongada o 90 comprimidos de liberación prolongada o bien Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con una cápsula de cierre de plástico y sellado con un disco de aluminio inducido. Frascos que contienen 30 comprimidos de liberación prolongada.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. Titular de la autorización de comercialización
Titular de la autorización de comercialización
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania
8. Número(s) de autorización de comercialización
Número(s) de autorización de comercialización
EU/1/97/055/007 (30 comprimidos, frasco) EU/1/97/055/008 (30 comprimidos, blíster) EU/1/97/055/009(90 comprimidos, blíster)
9. Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización
Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización
Fecha de la primera autorización: 5/febrero/1998 Fecha de la última renovación: 20/diciembre/2012
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentoshttp://www.ema.europa.eu.
Prospecto: información para el usuario Viramune 400 mg comprimidos de liberación prolongada nevirapina Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted. Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles. Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4. Contenido del prospecto 1. Qué es Viramune y para qué se utiliza 2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Viramune 3. Cómo tomar Viramune 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Viramune 6. Contenido del envase e información adicional
1. Qué es Viramune y para qué se utiliza
Viramune pertenece a un grupo de medicamentos denominados antirretrovirales, que se utilizan en el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). El principio activo de este medicamento se llama nevirapina. Nevirapina pertenece a una clase de medicamentos anti‑VIH llamados inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs). La transcriptasa inversa es un enzima que el VIH necesita para multiplicarse. Nevirapina impide el funcionamiento de la transcriptasa inversa. Impidiendo el funcionamiento de la transcriptasa inversa, Viramune ayuda a controlar la infección por VIH‑1. Viramune está indicado en el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de tres años de edad o mayores capaces de tragar comprimidos, infectados por VIH‑1. Debe tomar Viramune junto con otros medicamentos antirretrovirales. Su médico le indicará los medicamentos adecuados para usted. Viramune comprimidos de liberación prolongada únicamente se debe usar después de un tratamiento de dos semanas con otro tipo de Viramune (suspensión o comprimidos de liberación inmediata) a menos que usted esté actualmente en tratamiento con Viramune y esté cambiando a la forma de liberación prolongada.
2. Qué necesita saber antes de empezar a <tomar><usar> Qué necesita saber antes de empezar a tomar Viramune
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si es alérgico a nevirapina o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6) si ha tomado Viramune con anterioridad y tuvo que interrumpir el tratamiento porque padeció: erupción grave en la piel erupción en la piel con otros síntomas como por ejemplo: fiebre formación de ampollas llagas en la boca inflamación del ojo hinchazón de la cara hinchazón general dificultad para respirar dolor muscular o de las articulaciones malestar general dolor abdominal reacciones de hipersensibilidad (alergia) inflamación del hígado (hepatitis) si padece enfermedad grave del hígado si ha tenido que interrumpir el tratamiento con Viramune en el pasado debido a cambios en la función de su hígado si está utilizando algún medicamento que contenga hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Este producto puede producir que Viramune deje de funcionar adecuadamente.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Viramune. Durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Viramune es muy importante que usted y su médico vigilen la aparición de reacciones hepáticas o cutáneas. Estas reacciones pueden llegar a ser graves e incluso suponer un riesgo para la vida. El riesgo de padecer estas reacciones es mayor durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Si experimenta erupción grave o hipersensibilidad (reacciones alérgicas que pueden aparecer en forma de erupción) junto con otros efectos adversos como fiebre, formación de ampollas, aftas en la boca, inflamación del ojo, hinchazón de la cara, hinchazón general, dificultad para respirar, dolor muscular o de las articulaciones, malestar general, o dolor abdominal DEBE DEJAR DE TOMAR VIRAMUNE Y PONERSE EN CONTACTO con su médico INMEDIATAMENTE, ya que estas reacciones pueden suponer un riesgo para la vida o producir la muerte. Si alguna vez experimenta solamente síntomas de erupción leve sin ninguna otra reacción, informe a su médico inmediatamente, quien le indicará si debe dejar de tomar Viramune. Si experimenta síntomas que sugieran daño en el hígado, tales como pérdida de apetito, náuseas, vómitos, coloración amarilla de la piel (ictericia), dolor abdominal debe dejar de tomar Viramune y debe contactar con su médico inmediatamente. Si padece reacciones hepáticas, cutáneas o de hipersensibilidad graves mientras está tomando Viramune, NO VUELVA A TOMAR VIRAMUNE sin antes haber consultado a su médico. Debe tomar su dosis de Viramune tal y como le ha indicado su médico. Esto es especialmente importante durante los primeros 14 días de tratamiento (ver más información en “Cómo tomar Viramune”). Los siguientes pacientes presentan mayor riesgo de desarrollar problemas en el hígado: mujeres pacientes infectados de hepatitis B o C anomalías en las pruebas de función hepática pacientes naïve con mayores contajes de células CD4 al principio del tratamiento con Viramune (mujeres con más de 250 células/mm³, hombres con más de 400 células/mm³) pacientes pretratados con carga viral de VIH-1 detectable en plasma y contajes de células CD4 mayores al inicio del tratamiento con Viramune (mujeres con más de 250 células/mm³, hombres con más de 400 células/mm³) En algunos pacientes con infección por VIH (SIDA) avanzada y antecedentes de infección oportunista (enfermedad definitoria de SIDA) pueden aparecer signos y síntomas de inflamación de infecciones previas poco después de iniciar el tratamiento anti-VIH. Se cree que estos síntomas son debidos a una mejoría en la respuesta inmune del organismo, permitiéndole combatir infecciones que estaban presentes sin ningún síntoma aparente. Si usted observa cualquier síntoma de infección, por favor informe a su médico inmediatamente. Además de las infecciones oportunistas, también pueden aparecer trastornos autoinmunitarios (una afección que ocurre cuando el sistema inmunitario ataca tejido corporal sano) después de que usted haya empezado a tomar medicamentos para el tratamiento de su infección por VIH. Los trastornos autoinmunitarios pueden aparecer muchos meses después del inicio del tratamiento. Si observa cualquier síntoma de infección u otros síntomas como por ejemplo debilidad muscular, debilidad que empieza en las manos y pies y que asciende hacia el tronco del cuerpo, palpitaciones, temblor o hiperactividad, informe a su médico inmediatamente para recibir el tratamiento necesario. Se pueden producir cambios en la grasa corporal en pacientes que están recibiendo tratamiento antirretroviral combinado. Consulte a su médico si observa cambios en la grasa corporal (ver sección 4“Posibles efectos adversos”). En algunos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado se puede desarrollar una enfermedad de los huesos llamada osteonecrosis (la muerte de tejido óseo causada por la pérdida de aporte de sangre en el hueso). La duración del tratamiento antirretroviral combinado, el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la debilidad grave del sistema inmune y el índice de masa corporal elevado pueden ser algunos de los numerosos factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad. Los síntomas de la osteonecrosis son: rigidez en las articulaciones, dolor y molestias especialmente en cadera, rodilla y hombro, y dificultad de movimiento. Si usted nota cualquiera de estos síntomas, comuníqueselo a su médico. Si está tomando nevirapina y zidovudina de forma conjunta, informe a su médico porque puede que deba comprobar sus glóbulos blancos. No tome Viramune después de una exposición a VIH a menos que se le haya diagnosticado VIH y su médico le haya indicado hacerlo. No se debe utilizar prednisona para tratar erupciones asociadas a Viramune. Si está tomando anticonceptivos orales (p. ej. “la píldora”) u otros métodos hormonales de control de la natalidad mientras está en tratamiento con Viramune, debe utilizar adicionalmente un método anticonceptivo de barrera (p. ej. preservativos) para prevenir el embarazo y la transmisión del VIH. Si está recibiendo terapia hormonal posmenopáusica, consulte a su médico antes de tomar este medicamento. Si está tomando o si se le receta rifampicina para tratar la tuberculosis, informe a su médico antes de tomar este medicamento con Viramune. Los comprimidos de liberación prolongada de Viramune o partes de los comprimidos se pueden eliminar y ver de forma ocasional en las heces. Estos pueden parecer comprimidos enteros, pero no se ha visto que afecten a la eficacia de nevirapina.
Viramune400 mg comprimidos de liberación prolongada se puede utilizar en niños si: tienen ≥ 8 años de edad y pesan 43,8 kg o más tienen más de 3 años de edad y menos de 8 años de edad y pesan 25 kg o más tienen una superficie corporal de 1,17 metros cuadrados o superior Para niños más pequeños está disponible una forma líquida en suspensión oral.
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar cualquier otro medicamento.Antes de empezar a tomar Viramune, informe a su médico de todos los demás medicamentos que esté tomando. Es posible que su médico necesite controlar si sus otros medicamentos todavía funcionan y realizar ajustes de dosis. Lea atentamente el prospecto de todos los otros medicamentos anti-VIH que toma en combinación con Viramune. Es especialmente importante que informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente: hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum, planta medicinal para el tratamiento de la depresión) rifampicina (medicamento para el tratamiento de la tuberculosis) rifabutina (medicamento para el tratamiento de la tuberculosis) macrólidos p.ej. claritromicina (medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas) fluconazol (medicamento para el tratamiento de infecciones por hongos) ketoconazol (medicamento para el tratamiento de infecciones por hongos) itraconazol (medicamento para el tratamiento de infecciones por hongos) metadona (medicamento utilizado para el tratamiento de la adicción a los opiáceos) warfarina (medicamento para reducir la formación de coágulos en sangre) anticonceptivos hormonales (p. ej. “la píldora”) atazanavir (otro medicamento para el tratamiento de la infección por VIH) lopinavir/ritonavir (otro medicamento para el tratamiento de la infección por VIH) fosamprenavir (otro medicamento para el tratamiento de la infección por VIH) efavirenz (otro medicamento para el tratamiento de la infección por VIH) etravirina (otro medicamento para el tratamiento de la infección por VIH) rilpivirina (otro medicamento para el tratamiento de la infección por VIH) zidovudina (otro medicamento para el tratamiento de la infección por VIH) elvitegravir/cobicitstat (otro medicamento para el tratamiento de la infección por VIH) Su médico controlará cuidadosamente el efecto de Viramune y de cualquiera de estos medicamentos si los está utilizando a la vez.
Toma de Viramune con alimentos y bebidas
No existen restricciones para la toma deViramunecon los alimentos y bebidas.
Si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento. No se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH den el pecho porque la infección por VIH se puede transmitir al bebé a través de la leche materna. Si está dando el pecho o piensa en dar el pecho,debe consultarcon su médicolo antes posible.
Cuando tome Viramune puede experimentar fatiga. Vaya con precaución cuando participe en actividades tales como conducir o utilizar herramientas o máquinas. Si experimenta fatiga debe evitar trabajos potencialmente peligrosos como conducir y utilizar herramientas o máquinas. Viramune contiene lactosa Los comprimidos de liberación prolongada de Viramune contienen lactosa (azúcar de la leche). Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
No debe utilizar Viramune por su cuenta. Debe utilizarlo con al menos otros dos medicamentos antirretrovirales. Su médico le recomendará los medicamentos adecuados para usted. Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. Dosis: Adultos La dosis es de un comprimido de Viramune de 200 mg al día durante los primeros 14 días de tratamiento (periodo “inicial”). Se dispone de un envase de iniciación de tratamiento con Viramune 200 mg comprimidos aparte para este periodo inicial. Después de 14 días, la dosis habitual es de un comprimido de liberación prolongada de 400 mg una vez al día. Es muy importante que tome solamente un comprimido al día de Viramune durante los primeros 14 días (periodo “inicial”). Si tiene alguna erupción durante este periodo, no empiece a tomar Viramune 400 mg comprimidos de liberación prolongada y consulte a su médico. Se ha demostrado que el periodo “inicial” de 14 días disminuye el riesgo de padecer erupción en la piel. Aquellos pacientes que ya estén en tratamiento con comprimidos de liberación inmediata o suspensión oral se pueden cambiar a comprimidos de liberación prolongada sin el periodo inicial. Como Viramune siempre se debe tomar en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, debe seguir las instrucciones de sus otros medicamentos cuidadosamente. Estas se proporcionan en los prospectos de estos medicamentos. Viramune también está disponible en forma de suspensión oral (para todos los grupos de edad, peso y superficie corporal). Debe seguir tomandoViramunetodo el tiempo que le indique su médico. Como se ha explicado anteriormente, en la sección ‘Advertencias y precauciones’, su médico le controlará con pruebas hepáticas y vigilando la aparición de efectos adversos como erupción. Es posible que dependiendo de los resultados, su médico decida interrumpir o suprimir el tratamiento con Viramune. Asimismo, su médico podría decidir reiniciar el tratamiento a dosis inferiores. Si padece insuficiencia renal o hepática de cualquier grado, únicamente tome Viramune 200 mg comprimidos o Viramune 50 mg/ 5 ml suspensión oral. Solo tome Viramune comprimidos de liberación prolongada por vía oral. No mastique los comprimidos de liberación prolongada. Puede tomar Viramune con o sin alimentos.
No tome más Viramune del prescrito por su médico y del que está descrito en este prospecto. Actualmente hay poca información sobre los efectos de una sobredosis de Viramune. Consulte a su médico si ha tomado más Viramune del que debe.
Procure no olvidar ninguna dosis. Si se da cuenta de que se ha olvidado una dosis dentro de las 12 horas posteriores a la hora programada, tome la dosis olvidada tan pronto como le sea posible. Si han pasado más de 12 horas de la hora programada, solamente tome la próxima dosis en su horario habitual.
Si interrumpe el tratamiento con Viramune
Tomar las dosis a las horas indicadas: aumenta en gran manera la eficacia de su combinación de medicamentos antirretrovirales disminuye las posibilidades de que la infección por VIH se vuelva resistente a los medicamentos antirretrovirales Es importante que continúe tomando Viramune de forma correcta, tal como se ha descrito anteriormente salvo que su médico le indique que debe interrumpir el tratamiento. Si interrumpe la administración de Viramune durante más de 7 días, su médico le indicará que comience otra vez con el periodo “inicial” de 14 días con Viramune comprimidos (como se ha descrito anteriormente), antes de volver a la toma de una dosis diaria con Viramune comprimidos de liberación prolongada. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
Durante el tratamiento del VIH puede haber un aumento en el peso corporal y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Esto puede estar en parte relacionado con la recuperación de la salud y con el estilo de vida y en el caso del aumento de los lípidos en la sangre, algunas veces puede ser debido a los medicamentos para el VIH por sí mismos. Su médico le controlará estos cambios. Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Como se ha mencionado ya en ‘Advertencias y precauciones’,los efectos adversos más importantes de Viramune son reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida y daños graves del hígado. Estas reacciones se producen principalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Viramune. Este es, por lo tanto, un periodo importante que requiere la estrecha monitorización de su médico. Si observa algún síntoma de erupción, informe a su médico inmediatamente. Cuando la erupción se produce, normalmente es de leve a moderada. Sin embargo, en algunos pacientes aparece una erupción en forma de reacción cutánea vesicular que puede ser grave o suponer un riesgo para la vida (síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), habiéndose registrado víctimas mortales. La mayoría de los casos de erupción tanto grave como leve/moderada, se producen durante las primeras seis semanas de tratamiento. Si aparece la erupción y además siente malestar general, debe interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente a su médico. Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad (alergia). Tales reacciones pueden aparecer en forma de anafilaxis (un tipo grave de reacción alérgica) con síntomas como: erupción hinchazón de la cara dificultad para respirar (espasmo bronquial) shock anafiláctico Las reacciones de hipersensibilidad también se pueden presentar como una erupción con otros efectos adversos como: fiebre formación de ampollas en la piel llagas en la boca inflamación del ojo hinchazón de la cara hinchazón general dificultad para respirar dolor muscular o de las articulaciones disminución del número de glóbulos blancos de la sangre (granulocitopenia) malestar general problemas graves del hígado o los riñones (fallo del hígado o los riñones) Si experimenta erupción y cualquiera de los demás efectos adversos de una reacción de hipersensibilidad (alergia), informe a su médico inmediatamente. Estas reacciones pueden producir la muerte. Se han descrito anomalías de la función hepática con el uso de Viramune. Esto incluye algunos casos de inflamación del hígado (hepatitis), que puede ser repentina e intensa (hepatitis fulminante) y fallo hepático, pudiendo ambas ser mortales. Informe a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes síntomas clínicos de daño en el hígado: pérdida de apetito malestar general (náuseas) vómitos coloración amarilla de la piel (ictericia) dolor abdominal. Los efectos adversos descritos a continuación se han presentado en pacientes a los que se administró Viramune 200 mg comprimidos durante la fase inicial de 14 días: Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): erupción fiebre dolor de cabeza dolor abdominal malestar general (náuseas) diarrea sensación de cansancio (fatiga) Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): reacciones alérgicas (hipersensibilidad) reacciones alérgicas caracterizadas por erupción, inflamación de la cara, dificultad para respirar (espasmo bronquial) o shock anafiláctico reacción medicamentosa con síntomas sistémicos (reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) inflamación del hígado intensa y repentina (hepatitis fulminante) erupciones de la piel graves y potencialmente mortales (Síndrome de Stevens-Johnson /necrólisis epidérmica tóxica) coloración amarilla de la piel (ictericia) urticaria líquido bajo la piel (angioedema) vómitos dolor muscular (mialgia) dolor articular (artralgia) disminución del número de células blancas de la sangre (granulocitopenia) anomalías en las pruebas de función del hígado disminución del fósforo en sangre aumento de la presión arterial Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas): inflamación del hígado (hepatitis) disminución del número de células rojas de la sangre (anemia) Los efectos adversos descritos a continuación se han presentado en pacientes a los que se administró Viramune comprimidos de liberación prolongada una vez al día en la fase de mantenimiento: Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): erupción dolor de cabeza dolor abdominal malestar general (náuseas) inflamación del hígado (hepatitis) sensación de cansancio (fatiga) anomalías en las pruebas de función del hígado fiebre vómitos heces blandas (diarrea) Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): reacciones alérgicas (hipersensibilidad) reacciones alérgicas caracterizadas por erupción, inflamación de la cara, dificultad para respirar (espasmo bronquial) o shock anafiláctico reacción medicamentosa con síntomas sistémicos (reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) inflamación del hígado intensa y repentina (hepatitis fulminante) erupciones de la piel graves y potencialmente mortales (Síndrome de Stevens-Johnson /necrólisis epidérmica tóxica) disminución del número de células rojas de la sangre (anemia) disminución del número de células blancas de la sangre (granulocitopenia) coloración amarilla de la piel (ictericia) urticaria líquido bajo la piel (angioedema) dolor muscular (mialgia) dolor articular (artralgia) disminución del fósforo en sangre aumento de la presión arterial Cuando se ha utilizado Viramune en asociación con otros medicamentos antirretrovirales, se han registrado también los siguientes acontecimientos: disminución del número de glóbulos rojos o plaquetas inflamación del páncreas disminución o anomalías en las sensaciones cutáneas. Estos efectos están generalmente asociados con otros agentes antirretrovirales y se pueden producir cuando Viramune se usa en asociación con otros agentes; sin embargo, es poco probable que estos efectos se deban al tratamiento con Viramune.
Otros efectos adversos en niños y adolescentes
Se puede producir una disminución de los glóbulos blancos (granulocitopenia), más frecuentemente en niños. La disminución de los glóbulos rojos (anemia), que puede estar relacionada con el tratamiento con nevirapina, también es más frecuente en niños. Al igual que ocurre con los síntomas de erupción, informe a su médico de cualquier efecto adverso.
Si experimentacualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata deposiblesefectos adversos que no aparecen en este prospecto.También puede comunicarlos directamente a través delsistema nacional de notificación incluido en elApéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en el blíster o frasco después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. Viramune se debe utilizar durante los 2 meses siguientes a la apertura del frasco. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.
6. Contenido del envase e información adicional
Contenido del envase e información adicional
El principio activo es nevirapina. Cada comprimido de liberación prolongada contiene 400 mg de nevirapina. Los demás componentes son lactosa (en forma de monohidrato), hipromelosa, óxido de hierro amarillo y estearato de magnesio.
Aspecto del producto y contenido del envase
Comprimidos de liberación prolongada amarillos, ovalados y biconvexos. Los comprimidos de liberación prolongada miden aproximadamente 9,3 × 19,1 mm, grabados con el código “V04” en una cara y en la otra cara con el símbolo de la compañía. Viramune 400 mg comprimidos de liberación prolongada se presenta en blísteres con 30 o 90 comprimidos de liberación prolongada por caja. Alternativamente, Viramune 400 mg se presenta en frascos de 30 comprimidos de liberación prolongada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Viramunetambién está disponible en forma de suspensión oral o en forma de comprimidos.
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania Responsable de la fabricación Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania o Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris Francia Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización: België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SCommTél/Tel: +32 2 773 33 11 Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 5 2595942 Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SCommTél/Tel: +32 2 773 33 11 Ceská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Magyarország Boehringer IngelheimRCV GmbH& Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 8900 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +35 31 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49(0) 800 77 90 900 Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31(0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000 Norge Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch Tlf: +47 66 76 13 00 Ελλ?δα Boehringer IngelheimΕλλ?ςΜονοπρ?σωπηΑ.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Österreich Boehringer IngelheimRCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870 España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00 Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33 Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600 România Boehringer IngelheimRCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer IngelheimRCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ísland Vistor ehf. Tel: +354 535 7000 Slovenská republika Boehringer IngelheimRCV GmbH & Co KG organizacná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Κ?προς Boehringer IngelheimΕλλ?ςΜονοπρ?σωπηΑ.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijasfiliale Tel: +371 67 240 011 United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
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