Generated Narrative: Bundle ef8fadaa-6305-4133-b933-2c16df70c582

Bundle ef8fadaa-6305-4133-b933-2c16df70c582 of type collection

Entry 1 - fullUrl = 22246186-0354-42cf-b779-65e2525f36a7

Resource List:

electronic Product Information (ePI) master document list

Entry 2 - fullUrl = 8fd325b1-6e78-4ff3-abae-63afa385df79

Resource Bundle:

Document Details

Generated Narrative: Bundle Ficha técnica o resumen de las características del producto

Document Subject

Unable to resolve subject ''

---

Document Content

electronic Product Information (ePI) document

---

Ficha técnica o resumen de las características del producto

 

0. Advertencia triángulo negro

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

1. Nombre del medicamento

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en pluma precargada

 

2. Composición cualitativa y cuantitativa

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada unidosis de 0,8 ml contiene 80 mg de adalimumab.

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada unidosis de 0,8 ml contiene 80 mg de adalimumab.

 

Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante producido en células ováricas de hámster chino.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

3. Forma farmacéutica

 

Solución inyectable (inyectable).

 

Solución transparente o ligeramente opalescente, incolora o marrón claro.

 

 

4. Datos clínicos

 

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Artritis reumatoide

 

Yuflyma en combinación con metotrexato, está indicado para:

 

• el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluido metotrexato, ha sido insuficiente.
• el tratamiento de la artritis reumatoide grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con metotrexato.

 

Yuflyma puede ser administrado en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato es inapropiado.

 

Adalimumab ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular según lo medido por rayos X y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato.

 

Psoriasis

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que sean candidatos para una terapia sistémica.

 

Hidrosadenitis supurativa (HS)

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de la hidrosadenitis supurativa (acné inverso) activa de moderada a grave en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con una respuesta inadecuada a la terapia sistémica convencional HS (véanse las secciones 5.1 y 5.2).

 

Enfermedad de Crohn

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, en pacientes adultos que no hayan respondido a pesar de un ciclo completo y adecuado de tratamiento con corticoesteroides o inmunodepresores; o que no toleren o tengan contraindicaciones médicas para dichas terapias.

 

Enfermedad de Crohn pediátrica

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de 6 años de edad) que presenten una respuesta insuficiente al tratamiento convencional incluyendo el tratamiento nutricional principal y un corticoesteroide o un inmunomodulador, o que no toleren o tengan contraindicaciones para dichos tratamientos.

 

Colitis ulcerosa

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta insuficiente al tratamiento convencional, incluidos corticoesteroides y 6 mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que no toleren o tengan contraindicaciones médicas para dichas terapias.

 

Colitis ulcerosa pediátrica

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de 6 años) que han presentado una respuesta insuficiente al tratamiento convencional con corticoesteroides y/o 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que son intolerantes o están contraindicados para dichos tratamientos.

 

Uveítis

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de la panuveitis intermedia, posterior y no infecciosa en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada a los corticoesteroides, en los pacientes con necesidad de ahorradores de corticosteriodes, o en los que el tratamiento con corticoesteroides sea inapropiado.

 

Uveítis pediátrica

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de uveítis anterior no infecciosa crónica pediátrica en pacientes a partir de 2 años de edad que hayan tenido una respuesta inadecuada o sean intolerantes a la terapia convencional, o en los que la terapia convencional sea inapropiada.

 

4.2. Posología y forma de administración

 

El tratamiento con Yuflyma debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de afecciones para las que Yuflyma esté indicado. Se recomienda a los oftalmólogos que consulten con un especialista adecuado antes de iniciar el tratamiento con Yuflyma (ver la sección 4.4). A los pacientes tratados con Yuflyma se les debe proporcionar la tarjeta de información para el paciente.

 

Después de la formación adecuada en la técnica de la inyección, los pacientes podrán autoinyectarse Yuflyma si su médico determina que es adecuado y con un seguimiento médico según sea necesario.

 

Durante el tratamiento con Yuflyma, deben optimizarse otros tratamientos concomitantes (p. ej., corticoesteroides o inmunomoduladores).

 

Yuflyma está disponible en presentaciones de 40 mg o 80 mg. Por lo tanto, no es posible administrar Yuflyma a los pacientes que requieran menos de una dosis completa de 40 mg. Si se requiere una dosis alternativa, se deben utilizar otros productos de adalimumab que ofrezcan esa opción.

 

 

4.2.1. Posología

 

Artritis reumatoide

 

La dosis recomendada de Yuflyma para pacientes adultos con artritis reumatoide es de 40 mg de adalimumab cada 2 semanas como una dosis única por inyección subcutánea. El metotrexato se debe continuar durante el tratamiento con Yuflyma.

 

Los glucocorticoides, los salicilatos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o los analgésicos se pueden continuar durante el tratamiento con Yuflyma. En cuanto a la combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad aparte de metotrexato, ver las secciones 4.4 y 5.1.

 

En monoterapia, algunos pacientes que experimentan una disminución de la respuesta a Yuflyma 40 mg cada dos semanas se pueden beneficiar de un aumento de la dosis a 40 mg de adalimumab cada semana o a 80 mg cada dos semanas.

 

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se suele alcanzar en un plazo de 12 semanas de tratamiento. El tratamiento continuado debe ser reconsiderado en un paciente que no ha respondido en el plazo de ese periodo de tiempo.

 

Psoriasis

 

La dosis recomendada de Yuflyma para pacientes adultos es una dosis inicial de 80 mg administrados por vía subcutánea, seguido de 40 mg por vía subcutánea cada dos semanas empezando una semana después de la dosis inicial. Yuflyma 40 mg solución inyectable en jeringa precargada y / o pluma precargada está disponible para la dosis de mantenimiento.

 

La continuación del tratamiento más allá de 16 semanas debe ser reconsiderado detenidamente en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.

 

Después de 16 semanas, los pacientes con respuesta inadecuada a Yuflyma de 40 mg cada dos semanas se pueden beneficiar de un aumento de la dosis de 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas. Los beneficios y riesgos de la continuación del tratamiento de 40 mg semanales u 80 mg cada dos semanas se deben reconsiderar detenidamente en un paciente con una respuesta inadecuada tras el aumento de la dosis (ver la sección 5.1). Si la respuesta adecuada se consigue con 40 mg cada semana o 80 mg cada dos semanas, la dosis se puede reducir a 40 mg cada dos semanas.

 

Hidrosadenitis supurativa

 

La pauta posológica recomendada de Yuflyma para los pacientes adultos con hidrosadenitis supurativa (HS) es de 160 mg al principio, el día 1 (administrados como dos inyecciones de 80 mg en un día o como un inyeccion de 80 mg por día durante dos días consecutivos), seguidos de 80 mg dos semanas más tarde, el día 15. Dos semanas más tarde (día 29) continuar con una dosis de 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas. Se puede continuar con antibióticos durante el tratamiento con Yuflyma, si es necesario. Se recomienda que el paciente utilice diariamente un lavado antiséptico tópico en sus lesiones de HS durante el tratamiento con Yuflyma.

 

La continuación del tratamiento más allá de 12 semanas debe ser reconsiderado detenidamente en pacientes que no ha respondido en este periodo de tiempo.

 

En caso de que se interrumpa el tratamiento, se podrá volver a introducir Yuflyma 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas (ver la sección 5.1).

 

El beneficio y el riesgo de continuar el tratamiento a largo plazo se deben evaluar periódicamente (ver la sección 5.1).

 

Enfermedad de Crohn

 

La pauta posológica de inducción de Yuflyma recomendada para pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave es de 80 mg en la semana 0 seguida de 40 mg en la semana 2. En caso de que se necesite una respuesta más rápida al tratamiento, se puede utilizar la pauta posológica de 160 mg en la semana 0 (administrados como dos inyecciones de 80 mg en un día o como un inyeccion de 80 mg por día durante dos días consecutivos), 80 mg en la semana 2, sabiendo que el riesgo de efectos adversos es mayor durante la inducción.

 

Después del tratamiento de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg cada dos semanas por inyección subcutánea. Como alternativa, si un paciente ha dejado de tomar Yuflyma y los signos y síntomas de la enfermedad reaparecen, se puede volver a administrar Yuflyma. Hay poca experiencia sobre la reanudación de la administración después de más de 8 semanas desde la dosis anterior.

 

Durante el tratamiento de mantenimiento, se pueden ir disminuyendo progresivamente los corticoesteroides conforme a las directrices de la práctica clínica.

 

Algunos pacientes que experimenten una disminución de su respuesta a Yuflyma 40 mg cada dos semanas pueden beneficiarse de un aumento de la dosis a 40 mg de Yuflyma cada semana o a 80 mg cada dos semanas.

 

Algunos pacientes que no han respondido en la semana 4 se pueden beneficiar del tratamiento de mantenimiento continuado hasta la semana 12. El tratamiento continuado debe ser reconsiderado detenidamente en un paciente que no ha respondido en el plazo de ese periodo de tiempo.

 

Colitis ulcerosa

 

La pauta posológica de inducción de Yuflyma recomendada para los pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a grave es de 160 mg la semana 0 (administrados como dos inyecciones de 80 mg en un día o como un inyeccion de 80 mg por día durante dos días consecutivos) y 80 mg en la semana 2. Después del tratamiento de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg cada dos semanas por inyección subcutánea.

 

Durante el tratamiento de mantenimiento, se pueden ir disminuyendo progresivamente los corticoesteroides conforme a las directrices de la práctica clínica.

 

Algunos pacientes que experimenten una disminución de su respuesta a Yuflyma 40 mg cada dos semanas se pueden beneficiar de un aumento de la dosis a 40 mg de Yuflyma cada semana o a 80 mg cada dos semanas.

 

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica por lo general se consigue en 2-8 semanas de tratamiento. El tratamiento con Yuflyma no se debe continuar en pacientes que no han respondido en el plazo de ese periodo de tiempo.

 

Uveítis

 

La dosis recomendada de Yuflyma para pacientes adultos con uveítis es una dosis inicial de 80 mg, seguido de 40 mg cada dos semanas empezando una semana después de la dosis inicial. La experiencia en el inicio del tratamiento con adalimumab solo es limitada. El tratamiento con Yuflyma puede iniciarse en combinación con corticoesteroides o con otros inmunomoduladores no biológicos. Los corticoesteroides concomitantes pueden ir disminuyendo progresivamente conforme a la práctica clínica, comenzando dos semanas después de iniciar el tratamiento con Yuflyma.

 

Se recomienda que se evalúen anualmente los beneficios y riesgos del tratamiento a largo plazo continuado (ver la sección 5.1).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No es necesario ajustar la dosis.

 

Insuficiencia renal o hepática

 

Adalimumab no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones sobre la dosis.

 

Población pediátrica

 

Yuflyma está disponible enpresentaciones de 40 mg o 80 mg.. Por lo tanto, no es posible administrar Yuflyma a los pacientes pediátricos que requieran menos de una dosis completa de 40 mg. Si se requiere una dosis alternativa, se deben utilizar otros productos de adalimumab que ofrezcan esa opción.

 

Hidrosadenitis supurativa adolescente (a partir de los 12 años de edad, con un peso mínimo de 30 kg)

 

No hay ningún ensayo clínico con adalimumab en pacientes adolescentes con HS. La posología de adalimumab en estos pacientes se ha determinado a partir del modelado y la simulación farmacocinética (ver la sección 5.2).

 

La dosis recomendada de Yuflyma es de 80 mg la semana 0, seguido de 40 mg en semanas alternas comenzando en la semana 1 mediante inyección subcutánea.

 

En los pacientes adolescentes con respuesta inadecuada a 40 mg de Yuflyma cada dos semanas se puede considerar un aumento de la dosis de 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas.

 

Se puede continuar con antibióticos durante el tratamiento con Yuflyma, si es necesario. Se recomienda que el paciente utilice diariamente un lavado antiséptico tópico en sus lesiones de HS durante el tratamiento con Yuflyma.

 

La continuación del tratamiento más allá de 12 semanas debe ser reconsiderado detenidamente en un paciente sin mejora en este periodo de tiempo.

 

Si se interrumpe el tratamiento, puede volver a introducirse Yuflyma según corresponda.

 

El beneficio y el riesgo de continuar el tratamiento a largo plazo se deben evaluar periódicamente (véanse los de adultos en la sección 5.1).

 

No existe un uso relevante de adalimumab en niños menores de 12 años en esta indicación.

 

Enfermedad de Crohn pediátrica

 

La dosis recomendada de Yuflyma para los pacientes con enfermedad de Crohn de 6 a 17 años de edad se basa en el peso corporal (Tabla 1). Yuflyma se administra mediante inyección subcutánea.

 

Tabla 1. Dosis de adalimumab para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn

Peso del paciente	Dosis de inducción	Dosis de mantenimiento empezando en la semana 4
< 40 kg	40 mg en la semana 0 y 20 mg en la semana 2*   En caso de que sea necesario dar una respuesta más rápida al tratamiento sabiendo que el riesgo de efectos adversos puede ser mayor con el uso de la dosis de inducción más alta, se puede utilizar la siguiente dosis: 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2	–
≥ 40 kg	80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2   En caso de que sea necesario dar una respuesta más rápida al tratamiento sabiendo que el riesgo de efectos adversos puede ser mayor con el uso de la dosis de inducción más alta, se puede utilizar la siguiente dosis: 160 mg en la semana 0 y 80 mg en la semana 2	40 mg en semanas alternas

* Nota: Yuflyma está disponible en presentaciones de 40 mg o 80 mg. Por lo tanto, no es posible administrar Yuflyma a los pacientes que requieran menos de una dosis completa de 40 mg.

 

Los pacientes con respuesta insuficiente se pueden beneficiar de un aumento en la dosis:

 

• ≥ 40 kg: 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas

 

El tratamiento continuado debe ser considerado detenidamente en un sujeto que no responde en la semana 12.

 

No existe un uso relevante de adalimumab en niños menores de 6 años para esta indicación.

 

Colitis ulcerosa pediátrica

 

La dosis recomendada de Yuflyma para pacientes de 6 a 17 años con colitis ulcerosa se basa en el peso corporal (Tabla 2). Yuflyma se administra mediante inyección subcutánea.

 

Tabla 2. Dosis de Yuflyma para pacientes pediátricos con colitis ulcerosa

Peso del paciente	Dosis de inducción	Dosis de mantenimiento Comienza en la semana 4*
< 40 kg	80 mg en la semana 0 (administrados como un inyeccion de 80 mg en un día) y 40 mg en la semana 2 (administrados como una inyección de 40 mg)	40mg en semanas alternas
≥ 40 kg	160 mg en la semana 0 (administrados como dos inyecciones de 80 mg en un día o un inyeccion de 80 mg al día en dos días consecutivos) y 80 mg en la semana 2 (administrados como un inyeccion de 80 mg en un día)	80 mg en semanas alternas
* Los pacientes pediátricos que cumplan 18 años durante el tratamiento con Yuflyma deben continuar con la dosis de mantenimiento prescrita.

 

El tratamiento continuado tras 8 semanas se debe reconsiderar, de forma cuidadosa, en pacientes que no muestran signos de respuesta transcurrido este tiempo.

 

El uso de adalimumab en niños menores de 6 años para la indicación no es relevante.

 

Uveítis pediátrica

 

La dosis recomendada de Yuflyma para los pacientes pediátricos con uveítis a partir de 2 años de edad se basa en el peso corporal (Tabla 3). Yuflyma se administra mediante inyección subcutánea.

 

En la uveítis pediátrica no hay experiencia en el tratamiento con adalimumab sin el tratamiento concomitante con metotrexato.

 

Tabla 3. Dosis de Yuflyma para pacientes pediátricos con uveítis

 

Peso del paciente	Pauta posológica
< 30 kg	–
≥ 30 kg	40 mg en semanas alternas en combinación con metotrexato

Nota: Yuflyma está disponible en presentaciones de 40 mg o 80 mg. Por lo tanto, no es posible administrar Yuflyma a los pacientes que requieran menos de una dosis completa de 40 mg.

 

Cuandose inicia el tratamiento con Yuflyma, se puede administrar una dosis de carga de 40 mg para los pacientes < 30 kg u 80 mg para los pacientes

≥ 30 kg una semana antes del inicio del tratamiento de mantenimiento. No se dispone de datos clínicos sobre el usode una dosis de carga de adalimumab en niños < 6 años de edad (ver la sección 5.2).

 

No existe un uso relevante de adalimumab en niños menores de 2 años en esta indicación.

 

Se recomienda que se evalúen anualmente los beneficios y riesgos del tratamiento a largo plazo continuado (ver la sección 5.1).

 

Psoriasis en placas pediátrica

 

La dosis recomendada de Yuflyma para los pacientes con psoriasis en placas de 4 a 17 años de edad se basa en el peso corporal (Tabla 4). Yuflyma se administra mediante inyección subcutánea.

 

Tabla 4. Dosis de Yuflyma para pacientes pediátricos con psoriasis en placas

 

Peso del paciente	Pauta posológica
15 kg hasta < 30 kg	–
≥ 30 kg	Dosis inicial de 40 mg, seguida de 40 mg administrados en semanas alternas empezando unasemana después de la dosis inicial

Nota: Yuflyma está disponible en presentaciones de 40 mg o 80 mg. Por lo tanto, no es posible administrar Yuflyma a los pacientes que requieran menos de una dosis completa de 40 mg.

 

La continuación del tratamiento durante más de 16 semanas se debe considerar detenidamente en un paciente que no ha respondido en este periodo de tiempo.

 

En caso de que esté indicado el tratamiento con adalimumab, se deben seguir las indicaciones anteriores en cuanto a la dosis y la duración del tratamiento.

 

Se ha evaluado la seguridad del adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placas durante una media de 13 meses.

 

No existe un uso relevante de adalimumab en niños menores de 4 años para esta indicación.

 

4.2.2. Forma de administración

 

Yuflyma se administra mediante inyección subcutánea.

 

Las instrucciones de uso detalladas se describen en el prospecto.

 

Adalimumab está disponible en otras concentraciones y presentaciones.

 

4.3. Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Tuberculosis activa u otras infecciones graves como la sepsis, y las infecciones oportunistas (ver la sección 4.4).

 

Insuficiencia cardíaca de moderada a grave (NYHA clase III/IV) (ver la sección 4.4).

 

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Trazabilidad

 

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, deben recogerse claramente la denominación y el número de lote del producto administrado.

 

Infecciones

 

Los pacientes que toman antagonistas del TNF son más susceptibles a infecciones graves. El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollar infecciones. Por consiguiente, se debe vigilar de cerca a los pacientes para detectar infecciones, incluida la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con Yuflyma. Dado que la eliminación de adalimumab puede llevar hasta cuatro meses, la vigilancia debe continuar durante todo este periodo.

 

El tratamiento con Yuflyma no se debe iniciar en pacientes con infecciones activas, incluidas las infecciones crónicas o localizadas, hasta que la infección esté controlada. En los pacientes que han estado expuestos a la tuberculosis y los pacientes que han viajado a zonas de alto riesgo de tuberculosis o micosis endémicas, como la histoplasmosis, la coccidioidomicosis o la blastomicosis, se debe considerar el riesgo y los beneficios del tratamiento con Yuflyma antes de iniciar el tratamiento (verOtras infecciones oportunistas).

 

Los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras están en tratamiento con Yuflyma deben ser vigilados de cerca y someterse a una evaluación diagnóstica completa. La administración de Yuflyma se debe interrumpir si un paciente desarrolla una nueva infección grave o sepsis, y debe iniciarse un tratamiento antimicrobiano o antifúngico apropiado hasta que se controle la infección. Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Yuflyma en pacientes con antecedentes de infección recurrente o con afecciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a las infecciones, incluido el uso de inmunodepresores concomitantes.

 

Infecciones graves

 

Se han notificado infecciones graves, como la sepsis, debido a infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas invasivas, parasitarias, víricas u otras infecciones oportunistas como la listeriosis, la legionelosis y la neumocistis en pacientes que reciben adalimumab.

 

Otras infecciones graves observadas en los ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han notificado hospitalizaciones o desenlaces mortales asociados a las infecciones.

 

Tuberculosis

 

La tuberculosis, incluida la reactivación y la nueva aparición de tuberculosis, se ha notificado en pacientes que reciben adalimumab. Los informes incluían casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar (es decir, diseminada).

 

Antes de iniciar el tratamiento con Yuflyma, todos los pacientes deben ser evaluados para detectar una infección de tuberculosis activa o inactiva ("latente"). Esta evaluación debe incluir una evaluación médica detallada de los antecedentes de tuberculosis del paciente o de una posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y del tratamiento inmunodepresor anterior o actual. Se deben realizar pruebas de selección adecuadas (es decir, prueba cutánea de tuberculina y radiografía de tórax) en todos los pacientes (pueden aplicarse las recomendaciones locales). Se recomienda que la conducta y los resultados de estas pruebas se registren en la tarjeta de información para el paciente. Se recuerda a los médicos prescriptores el riesgo de obtener resultados falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

 

Si se diagnostica una tuberculosis activa, no se debe iniciar el tratamiento con Yuflyma (ver la sección 4.3).

 

En todas las situaciones que se describen a continuación, el equilibrio entre los beneficios y los riesgos del tratamiento se debe considerar muy detenidamente.

 

Si se sospecha que existe una tuberculosis latente, se debe consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

 

Si se diagnostica una tuberculosis latente, debe iniciarse un tratamiento adecuado con un tratamiento profiláctico antituberculoso antes de iniciar Yuflyma, y de conformidad con las recomendaciones locales.

 

También se debe considerar la posibilidad de utilizar el tratamiento profiláctico antituberculoso antes de la iniciación de Yuflyma en pacientes con varios o importantes factores de riesgo de tuberculosis, a pesar de que la prueba de la tuberculosis sea negativa, y en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se pueda confirmar un tratamiento adecuado.

 

A pesar del tratamiento profiláctico de la tuberculosis, se han producido casos de tuberculosis reactivada en pacientes tratados con adalimumab. Algunos pacientes que han sido tratados con éxito por tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis mientras eran tratados con adalimumab.

 

Se debe aconsejar a los pacientes que busquen asesoramiento médico si durante o después del tratamiento con Yuflyma aparecen signos o síntomas que sugieran una infección de tuberculosis (p. ej., tos persistente, emaciación/pérdida de peso, fiebre de bajo grado, apatía).

 

Otras infecciones oportunistas

 

Se han observado infecciones oportunistas, incluidas infecciones micóticas invasivas, en pacientes que reciben adalimumab. Estas infecciones no se han reconocido sistemáticamente en los pacientes que toman antagonistas del TNF, lo que ha dado lugar a retrasos en el tratamiento adecuado, que a veces ha conllevado resultados mortales.

 

En el caso de los pacientes que presenten signos y síntomas como fiebre, malestar, pérdida de peso, sudores, tos, disnea o infiltraciones pulmonares u otras enfermedades sistémicas graves con o sin choque concomitante, se debe sospechar una infección micótica invasiva y debe interrumpirse inmediatamente la administración de Yuflyma. El diagnóstico y la administración de la terapia antimicótica empírica en estos pacientes debe hacerse en consulta con un médico experto en el cuidado de pacientes con infecciones micóticas invasivas.

 

Reactivación de la hepatitis B

 

La reactivación de la hepatitis B se ha producido en pacientes que reciben un antagonista del TNF, incluido adalimumab, que son portadores crónicos de este virus (es decir, con antígeno de superficie positivo).

Algunos casos han tenido un resultado mortal. Los pacientes deben ser examinados para detectar una infección de VHB antes de iniciar el tratamiento con Yuflyma. En los pacientes que dan positivo para infección por el hepatitis B, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B.

 

Los portadores del VHB que requieren tratamiento con Yuflyma deben ser vigilados de cerca para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB a lo largo del tratamiento y durante varios meses tras la finalización del mismo. No se dispone de datos adecuados sobre el tratamiento de pacientes portadores del VHB con tratamiento antivírico junto con el tratamiento antagonista del TNF para evitar la reactivación del VHB. En los pacientes que desarrollen una reactivación del VHB, se debe suspender Yuflyma e iniciar un tratamiento antivírico eficaz con un tratamiento de apoyo adecuado.

 

Efectos neurológicos

 

Los antagonistas del TNF, incluido adalimumab, se han asociado en raras ocasiones con la nueva aparición o la exacerbación de los síntomas clínicos o los indicios radiográficos de la enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluida la esclerosis múltiple y la neuritis óptica, y la enfermedad desmielinizante periférica, incluido el síndrome de Guillain-Barré. Los médicos prescriptores deben actuar con cautela al considerar el uso de Yuflyma en pacientes con trastornos de desmielinización del sistema nervioso central o periférico preexistentes o de reciente aparición; se debe considerar la posibilidad de suspender el uso de Yuflyma si se desarrolla alguno de esos trastornos. Se sabe que existe una asociación entre la uveítis intermedia y los trastornos de desmielinización central. Se debe realizar una evaluación neurológica en los pacientes con uveítis intermedia no infecciosa antes de iniciar el tratamiento con Yuflyma y regularmente durante el tratamiento para evaluar la existencia o el desarrollo de trastornos de desmielinización central.

 

Reacciones alérgicas

 

Las reacciones alérgicas graves relacionadas con adalimumab fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos. Las reacciones alérgicas no graves relacionadas con adalimumab fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos. Se han recibido notificaciones de reacciones alérgicas graves, incluida la anafilaxia, tras la administración de adalimumab. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Yuflyma e iniciarse el tratamiento adecuado.

 

Inmunodepresión

 

En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab, no hubo pruebas de depresión de hipersensibilidad retardada, depresión de los niveles de inmunoglobulina o cambio en la enumeración de células efectoras T, B, NK, monocitos/macrófagos y neutrófilos.

 

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos

 

En las partes controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del TNF, se han observado más casos de neoplasias malignas, incluido el linfoma, entre los pacientes que reciben un antagonista del TNF comparado con los pacientes de control. Sin embargo, la incidencia fue poco frecuente. En el marco de la poscomercialización, se han notificado casos de leucemia en pacientes tratados con un antagonista del TNF. Existe un mayor riesgo de fondo de linfoma y leucemia en los pacientes de artritis reumatoide con una enfermedad inflamatoria de larga duración y muy activa, lo que complica la estimación del riesgo. Con los conocimientos actuales, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de linfomas, leucemia y otras neoplasias malignas en pacientes tratados con un antagonista del TNF.

 

Se han notificado casos de tumores malignos, algunos mortales, en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años de edad) tratados con antagonistas del TNF (inicio de la terapia ≤ 18 años de edad), incluido adalimumab en el entorno poscomercialización. Aproximadamente la mitad de los casos fueron loslinfomas. Los demás casos representaban una variedad de diferentes neoplasias malignas e incluían neoplasias malignas poco frecuentes, generalmente asociadas a la inmunodepresión. No se puede excluir el riesgo de que se desarrollen neoplasias en niños y adolescentes tratados con antagonistas del TNF.

 

Se han identificado raros casos de linfoma hepatoesplénico de linfocitos T poscomercialización en pacientes tratados con adalimumab. Este tipo raro de linfoma de linfocitos T tiene un curso de enfermedad muy agresivo y suele ser mortal. Algunos de estos linfomas hepatoesplénicos de linfocitos T con adalimumab se han presentado en pacientes adultos jóvenes en tratamiento concomitante con azatioprina o 6- mercaptopurina utilizada para la enfermedad inflamatoria intestinal. Debe examinarse detenidamente el posible riesgo que supone la combinación de azatioprina o 6-mercaptopurina y Yuflyma. No puede excluirse el riesgo de que se desarrolle un linfoma hepatoesplénico de linfocitos T en pacientes tratados con Yuflyma (ver la sección 4.8).

 

No se han realizado estudios que incluyan a pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o en los que se continúe el tratamiento con adalimumab tras el desarrollo de la neoplasia maligna. Por lo tanto, debe tenerse más cuidado al considerar el tratamiento con Yuflyma de estos pacientes (ver la sección 4.8).

 

Todos los pacientes, y en particular los pacientes con antecedentes médicos de tratamiento inmunodepresor extensivo o los pacientes de psoriasis con antecedentes de tratamiento con PUVA deben ser examinados para detectar la presencia de cáncer de piel no melanomatoso antes y durante el tratamiento con Yuflyma. También se han notificado casos de melanoma y carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con antagonistas del TNF, incluido adalimumab (ver la sección 4.8).

 

En un ensayo clínico exploratorios para evaluar el uso de otro con antagonistas de factor, infliximab, en pacientes con moderada a grave de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se notificaron más neoplasias malignas, principalmente en el pulmón o la cabeza y el cuello, en los pacientes tratados con infliximab comparado con los pacientes de control. Todos los pacientes tenían un historial de ser grandes fumadores. Por lo tanto, se debe tener cuidado al usar cualquier antagonista del TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con mayor riesgo de neoplasia maligna por fumar mucho.

 

Con los datos actuales no se sabe si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollar displasia o cáncer de colon. Todos los pacientes con colitis ulcerosa que corren un mayor riesgo de padecer displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, los pacientes con colitis ulcerosa de larga duración o colangitis esclerosante primaria), o que hayan tenido un historial previo de displasia o carcinoma de colon deben ser sometidos a exámenes de detección de displasia a intervalos regulares antes del tratamiento y durante todo el curso de su enfermedad. Esta evaluación debe incluir una colonoscopia y biopsias según las recomendaciones locales.

 

Reacciones hematológicas

 

Informes muy poco frecuentes de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica se han notificado con antagonistas del TNF. Se han notificado efectos adversos del sistema hematológico, incluida la citopenia de importancia médica (p. ej., trombocitopenia, leucopenia) con adalimumab. Se debe aconsejar a todos los pacientes que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos y síntomas que sugieran la existencia de discrasias sanguíneas (p. ej., fiebre persistente, moretones, hemorragias, palidez) mientras están en Yuflyma. Se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con Yuflyma en pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas.

 

Vacunaciones

 

En un estudio realizado en 226 adultos con artritis reumatoide tratados con adalimumab o placebo se observaron respuestas de anticuerpos similares a la vacuna neumocócica estándar de 23 valencias y a la vacuna del virus trivalente de la gripe. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas atenuadas en los pacientes que reciben adalimumab.

 

Se recomienda que los pacientes pediátricos, si es posible, se pongan al día con todas las vacunaciones de acuerdo con las directrices de vacunación actuales antes de iniciar el tratamiento de Yuflyma.

 

Los pacientes en Yuflyma pueden recibir las vacunas concomitantes, excepto para las vacunas vivas. La administración de vacunas vivas (p. ej., vacuna BCG) para lactantes expuestos a adalimumab en el útero no se recomienda para 5 meses después de la última inyección de adalimumab de la madre durante el embarazo.

 

Insuficiencia cardíaca congestiva

 

En un ensayo clínico con otro antagonista del TNF se ha observado un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y un aumento de la mortalidad debido a la insuficiencia cardíaca congestiva. Los casos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva han sido notificados también en pacientes que reciben adalimumab. Yuflyma debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (clase I/II de la NYHA). Yuflyma está contraindicado en insuficiencia cardíaca moderada o grave (ver la sección 4.3). El tratamiento con Yuflyma debe suspenderse en pacientes que desarrollan nuevos síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva o presentan un empeoramiento de estos.

 

Procesos autoinmunes

 

El tratamiento con Yuflyma puede provocar la formación de anticuerpos autoinmunes. Se desconocen los efectos del tratamiento a largo plazo con adalimumab en el desarrollo de enfermedades autoinmunes . Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un síndrome parecido al lupus tras el tratamiento con Yuflyma y es positivo para los anticuerpos contra el ADN de doble cadena, no se le debe administrar más tratamiento con Yuflyma (ver la sección 4.8).

 

Administración simultánea de FARME biológicos o antagonistas del TNF

 

En estudios clínicos se observaron infecciones graves con el uso simultáneo de anakinra y otro antagonista del TNF, etanercept, sin mayor beneficio clínico comparado con etanercept solo. Debido a la naturaleza de los efectos adversos observados con la combinación de etanercept y el tratamiento con anakinra, toxicidades similares también puede ser el resultado de la combinación de anakinra y otros antagonistas del TNF. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de adalimumab y anakinra (ver la sección 4.5).

 

La administración concomitante de adalimumab con otros FARME biológicos (p. ej., anakinra, abatacept) u otros antagonistas del TNF no se recomienda debido a un posible aumento del riesgo de infecciones, incluidas infecciones graves y otras posibles interacciones farmacológicas (ver la sección 4.5).

 

Cirugía

 

La experiencia en materia de seguridad de los procedimientos quirúrgicos en pacientes tratados con adalimumab es limitada. La semivida larga de adalimumab debe tomarse en consideración si se planifica un procedimiento quirúrgico. Un paciente que requiera cirugía mientras esté con Yuflyma debe ser vigilado de cerca para detectar infecciones, y se deben tomar las medidas adecuadas. La experiencia en materia de seguridad de los pacientes que se someten a una artroplastia mientras reciben adalimumab es limitada.

 

Obstrucción en el intestino delgado

 

La falta de respuesta al tratamiento de la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de una estenosis fibrótica fija que puede requerir tratamiento quirúrgico. Los datos disponibles sugieren que adalimumab no empeora o causar estenosis.

 

Pacientes de edad avanzada

 

La frecuencia de las infecciones graves entre los sujetos mayores de 65 años tratados con adalimumab (3,7 %) fue superior a la de los menores de 65 años (1,5 %). Algunos de estos tuvieron un desenlace mortal. Se debe prestar especial atención al riesgo de infección al tratar a personas de edad avanzada.

 

Población pediátrica

 

Consulte Vacunaciones más arriba.

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis de 0,4 ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

Adalimumab se ha estudiado en los pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis psoriásica que toman adalimumab en monoterapia y los aquellos que están tomando metotrexato concomitante. La formación de anticuerpos fue menor cuando se administró adalimumab junto con metotrexato comparado con el uso en monoterapia. La administración de adalimumab sin metotrexato dio lugar a un aumento de la formación de anticuerpos, a una mayor eliminación y a una menor eficacia de adalimumab (ver la sección 5.1).

 

La combinación de adalimumab y de anakinra no está recomendada (ver la sección 4.4 "Administración simultánea de FARME biológicos o antagonistas del TNF").

 

La combinación de adalimumab y de abatacept no está recomendada (ver la sección 4.4 "Administración simultánea de FARME biológicos o antagonistas del TNF").

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo y continuar su uso durante al menos cinco meses después del último tratamiento con Yuflyma.

 

Embarazo

 

Un gran número (aproximadamente 2.100) de embarazos recogidos prospectivamente y expuestos a adalimumab que dieron lugar a nacimientos vivos con desenlaces conocidos, incluidos más de 1.500 expuestos durante el primer trimestre, no indica un aumento de la tasa de malformaciones en el recién nacido.

 

En un registro de cohortes prospectivo, se inscribieron 257 mujeres con artritis reumatoide (AR) o enfermedad de Crohn (EC) tratadas con adalimumab al menos durante el primer trimestre y 120 mujeres con AR o EC no tratadas con adalimumab. El principal variable fue la prevalencia de los principales defectos congénitos. La tasa de embarazos que terminaron con al menos un niño nacido vivo con un defecto congénito importante fue de 6/69 (8,7 %) en las mujeres con AR tratadas con adalimumab y de 5/74 (6,8 %) en las mujeres con AR no tratadas (RP sin ajustar 1,31; IC 95 % 0,38-4,52) y 16/152 (10,5 %) en las mujeres con EC tratadas con adalimumab y 3/32 (9,4 %) en las mujeres con EC no tratadas (RP sin ajustar 1,14; IC 95 % 0,31-4,16). La RP ajustada (teniendo en cuenta las diferencias iniciales) fue de 1,10 (IC del 95 %: 0,45-2,73) con RA y EC combinadas. No hubo diferencias claras entre las mujeres tratadas con adalimumab y las no tratadas en lo que respecta a las variables secundarias: abortos espontáneos, defectos congénitos menores, partos prematuros, tamaño en el nacimiento e infecciones graves u oportunistas, y no se notificaron bebés nacidos muertos ni neoplasias malignas. La interpretación de los datos puede verse afectada por las limitaciones metodológicas del estudio, entre ellas el pequeño tamaño de la muestra y el diseño no aleatorizado.

 

En un estudio sobre la toxicidad para el desarrollo realizado en monos, no hubo indicios de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad. No se dispone de datos preclínicos sobre la toxicidad posnatal de adalimumab (ver la sección 5.3).

 

Debido a la inhibición del TNFa, adalimumab administrado durante el embarazo podría afectar a las respuestas inmunitarias normales del recién nacido. Adalimumab solo debe utilizarse durante el embarazo si es claramente necesario.

 

Adalimumab puede atravesar la placenta y entrar en el suero de los bebés nacidos de mujeres tratadas con adalimumab durante el embarazo. En consecuencia, estos bebés pueden tener un mayor riesgo de infección. La administración de vacunas vivas (p. ej., vacuna BCG) a bebés expuestos a adalimumab en el útero hasta 5 meses después de la última inyección de adalimumab de la madre durante el embarazo.

 

Lactancia

 

La información limitada de las publicaciones indica que adalimumab se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas y la presencia de adalimumab en la leche materna es en concentraciones del 0,1 % al 1 % del nivel sérico materno. Si se administran por vía oral, las proteínas de inmunoglobulina G se someten a una proteólisis intestinal y tienen poca biodisponibilidad. No se prevén efectos en los recién nacidos/lactantes. En consecuencia, Yuflyma puede utilizarse durante la lactancia.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos preclínicos sobre los efectos del adalimumab en la fertilidad.

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

Yuflyma puede tener una influencia pequeña en la capacidad de conducir y utilizar máquinas Puede aparecer vértigo y deterioro de la vista tras la administración de Yuflyma (ver la sección 4.8).

 

4.8. Reacciones adversas

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Adalimumab se ha estudiado en 9.506 pacientes en ensayos pivotales controlados y abiertos durante un periodo de hasta 60 meses o más. Estos ensayos incluyeron a pacientes con artritis reumatoide con enfermedad a corto y largo plazo, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis), así como espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial sin pruebas radiográficas de EA), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidrosadenitis supurativa y pacientes con uveítis. En los estudios controlados pivotales participaron 6.089 pacientes que recibieron adalimumab y 3.801 pacientes que recibieron placebo o un comparador activo durante el periodo controlado.

 

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos durante la porción doble ciego y controlada de los estudios fundamentales fue del 5,9 % en el caso de los pacientes que tomaron adalimumab y del 5,4 % en el caso de los pacientes tratados como control.

 

Las reacciones adversas más frecuentes son las infecciones (como la nasofaringitis, la infección de las vías respiratorias altas y la sinusitis), reacciones en el lugar de la inyección (eritema, picor, hemorragia, dolor o hinchazón), dolor de cabeza y dolor musculoesquelético.

 

Se han descrito reacciones adversas graves para adalimumab. Los antagonistas del TNF, como adalimumab, afectan el sistema inmunitario y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra las infecciones y el cáncer.

Con el uso de adalimumab, también se han descrito infecciones mortales y potencialmente mortales (como la sepsis, las infecciones oportunistas y la tuberculosis) y la reactivación del VHB y de diversas neoplasias malignas (como la leucemia, el linfoma y el HSTCL).

 

También se han notificado graves reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes. Entre ellas figuran notificaciones raras de pancitopenia, anemia aplásica, efectos de desmielinización central y periférica e informes de lupus, afecciones relacionadas con el lupus y el síndrome de Stevens-Johnson.

 

Población pediátrica

 

En general, los efectos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en la frecuencia y el tipo a los observados en pacientes adultos.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La siguiente lista de las reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización y se muestran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistema y lafrecuencia en la Tabla 5 a continuación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Se ha incluido la mayor frecuencia observada entre las diversas indicaciones. En la columna “Clasificación por órganos y sistemas” aparece un asterisco (*) si en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8 se ofrece más información al respecto.

 

Tabla 5 Efectos no deseados

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones*	Muy frecuentes	Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones respiratorias del tracto inferior y superior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonia por herpesvirus)
	Frecuentes	Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis y gripe), infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster), infección de oídos, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones dentales), infecciones del tracto reproductor (incluyendo infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones fúngicas, infecciones de las articulaciones
	Poco frecuentes	Infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral), infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidiomicosis, histoplasmosis, infecciones por el complejo mycobacterium avium), infecciones bacterianas, infecciones oculares, diverticulitis1)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)*	Frecuente	Cáncer de piel, excluido el melanoma (incluyendo carcinoma basocelular y carcinoma epidermoide), neoplasma benigno
	Poco frecuentes	Linfoma**, neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia pulmónar y neoplasia tiroidea), melanoma**
	Raras	Leucemia1)
	Frecuencia no conocida	Linfoma hepatoesplénico de células T1) carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel)1), Sarcoma de Kaposi
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	Muy frecuente	Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia
	Frecuente	Leucocitosis, Trombocitopenia
	Poco frecuentes	Púrpura trombocitopénica idiopática
	Raras	Pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuente	Hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional)
	Poco frecuentes	Sarcoidosis1), Vasculitis
	Raras	Anafilaxia1)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Incremento de lípidos
	Frecuente	Hipopotasemia, incremento de ácido úrico, sodio plasmático anormal, hipocalcemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, deshidratación
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Cambios de humor (incluyendo depresión), ansiedad, insomnio
Trastornos del sistema nervioso*	Muy frecuente	Cefalea
	Frecuente	Parestesia (incluyendo hipoestesia), migraña, compresión de la raíz nerviosa
	Poco frecuentes	Accidente cerebrovascular1), temblores, neuropatía
	Raras	Esclerosis múltiple, trastornos desmielinizantes (por ejemplo neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré)1)
Trastornos oculares	Frecuente	Alteración visual, conjuntivitis, blefaritis, hinchazón de los ojos
	Poco frecuentes	Diplopia
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuente	Vértigo
	Poco frecuentes	Sordera, Tinnitus
Trastornos cardiacos*	Frecuente	Taquicardia
	Poco frecuentes	Infarto de miocardio1), arritmia, insuficiencia cardíaca congestive
	Raras	Paro cardiaco
Trastornos vasculares	Frecuente	Hipertensión, rubor, hematomas
	Poco frecuentes	Aneurisma aórtico, oclusión vascular arterial, tromboflebitis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos*	Frecuente	Asma, disnea, tos
	Poco frecuentes	Embolia pulmonar1), enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonitis, derrame pleural1)
	Raras	Fibrosis pulmonar1)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Dolor abdominal, náuseas y vómitos
	Frecuente	hemorragia gastrointestinal, dispepsia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome del ojo seco
	Poco frecuentes	Pancreatitis, disfagia, edema facial
	Raras	Perforación intestinal1)
Trastornos hepatobiliares*	Muy frecuente	Incremento de enzimas hepaticas
	Poco frecuentes	Colecistitis y colelitiasis, esteatosis hepática, incremento de la bilirrubina
	Raras	Hepatitis, reactivación de la hepatitis B1) hepatitis autoinmune1)
	Frecuencia no conocida	Fallo hepático1)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Rash (incluyendo rash exfoliativo)
	Frecuente	Empeoramiento de la psoriasis existente o psoriasis de nueva aparición (incluyendo psoriasis pustulosa palmoplantar)1), urticaria, aumento de moratones (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eccemas), onicoclasia, hiperhidrosis, alopecia1), prurito
	Poco frecuentes	Sudores nocturnos, Cicatrices
	Raras	El eritema multiforme1), síndrome de Stevens-Johnson1), angioedema1), vasculitis cutánea1), reacción liquenoide en la piel1)
	Frecuencia no conocida	Empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis1)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuente	Dolor musculoesquelético
	Frecuente	Espasmos musculares (incluyendo incrementos plasmáticos de la creatina fosfoquinasa)
	Poco frecuentes	Rabdomiólisis, lupus eritematoso sistémico
	Raras	Síndrome similar al lupus1)
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Insuficiencia renal, hematuria
	Poco frecuentes	Nocturia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuentes	Disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración*	Muy frecuente	Reacción en el lugar de la inyección (incluyendo en el lugar de la inyección)
	Frecuente	Dolor de pecho, edema, pirexia1)
	Poco frecuentes	Inflamación
Exploraciones complementarias*	Frecuente	Alteraciones en la coagulación y el sangrado (incluyendo prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada), presencia de autoanticuerpos (incluyendo anticuerpos de ADN bicatenario), incremento de la lactato deshidrogenasa plasmática
	Frecuencia no conocida	Aumento de peso2)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuente	Alteraciones de la cicatrización

 

* Se incluye información adicional en las secciones 4.3, 4.4 y 4.8.

** incluyendo los estudios de extensión abierta

1)incluidos datos de notificaciones espontáneas

2)El cambio medio de peso desde el inicio para adalimumab fue de entre 0,3 kg y 1,0 kg en las indicaciones en adultos en comparación con entre (menos) -0,4 kg y 0,4 kg para el placebo durante un período de tratamiento de 4-6 meses. También se ha observado un aumento de peso de 5-6 kg en estudios de extensión a largo plazo con exposiciones medias de aproximadamente 1-2 años sin grupo de control, particularmente en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. El mecanismo que subyace a este efecto no está claro pero podría estar relacionado con el efecto antiinflamatorio de adalimumab.

 

Hidrosadenitis supurativa

 

El perfil de seguridad para pacientes con HS tratados con adalimumab de forma semanal fue acorde con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

 

Uveítis

 

El perfil de seguridad para pacientes con uveítis tratados con adalimumab en semanas alternas fue acorde con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones en el lugar de la inyección

 

En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, 12,9 % de los pacientes tratados con adalimumab desarrollaron reacciones en el lugar de la inyección (eritema o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 7,2 % de los pacientes que recibieron placebo y control activo. No se consideró necesario interrumpir el medicamento debido a las reacciones en el lugar de la inyección.

 

Infecciones

 

En los ensayos controlados pivotales en niños y adultos, la incidencia de infecciones fue 1,51 por paciente/año en los pacientes tratados con adalimumab y 1,46 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo. Las infecciones consistieron principalmente en nasofaringiris, infecciones de las vías respiratorias altas y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuó con adalimumab tras resolverse la infección.

 

La incidencia de infecciones graves fue de 0,04 por paciente/año en los pacientes tratados con adalimumab y de 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo.

 

En estudios controlados abiertos en adultos y pediátricos con adalimumab, se han notificado infecciones graves (incluyendo las mortales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (p. ej., histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, neumonía neumocistósica, candidiasis, aspergilosis y listeriosis). La mayoría de los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses tras el inicio del tratamiento y reflejan la exacerbación de una enfermedad latente

 

Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos

 

No se han observado neoplasias malignas durante los ensayos con adalimumab en 249 pacientes pediátricos de artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) con una exposición de 655,6 pacientes/año. Además, no se observaron neoplasias malignas en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 498,1 pacientes/año durante ensayos de adalimumab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn. No se han observado neoplasias malignas en 77 pacientes pediátricos con una exposición de 80,0 pacientes/año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placas crónica. No se han observado enfermedades neoplásicas malignas en 93 pacientes pediátricos expuestos a 65,3 pacientes/año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa. No se han observado neoplasias malignas en 60 pacientes pediátricos con una exposición de 58,4 pacientes/año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis.

 

Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con adalimumab en adultos que duraron un mínimo de 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin indicios radiográficos de EA, artritis psoriásica, psoriasis, hidrosadenitis supurativa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis, se observaron neoplasias malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel no melanomatoso, en una incidencia de 6,8 (4,4; 10,5) por 1 000 pacientes/año (intervalo de confianza 95 %) en los 5.291 pacientes tratados con adalimumabfrente auna incidencia de 6,3 (3,4; 11,8) por 1000 pacientes/año en los 3.444 pacientes del grupo de control (la duración media del tratamiento con fue de 4,0 meses para los pacientes tratados con adalimumab y de 3,8 meses para los pacientes tratados del grupo de control). La incidencia de cáncer de piel no melanomatoso fue de 8,8 (6,0;13,0) por 1000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) en los pacientes tratados con adalimumab y 3,2 (1,3;7,6) por 1000 pacientes/año en los pacientes del control. De estos cánceres de piel, el carcinoma epidermoide se produjo con una incidencia de 2,7 (1,4; 5,4) por 1000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) entre los pacientes tratados con adalimumab y de un 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes/año en los pacientes del grupo de control. La incidencia de linfomas fue de 0,7 (0,2; 2,7) por 1000 pacientes/año (intervalo de confianza del 95 %) entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes/año en los pacientes del grupo de control.

 

Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos clínicos y los estudios de extensión abiertos en curso y completados, con una duración media aproximada de 3,3 años, que incluyen 6.427 pacientes y más de 26.439 pacientes/año de tratamiento, la incidencia observada de neoplasias malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel no melanomatoso, es de aproximadamente 8,5 por 1000 pacientes/año. La incidencia observada de cáncer de piel no melanomatoso es de aproximadamente un 9,6 por 1000 pacientes/año. La incidencia observada de linfomas es de aproximadamente 1,3 por 1.000 pacientes/año.

 

En la experiencia poscomercialización desde enero de 2003 hasta diciembre de 2010, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la incidencia registrada de neoplasias malignas es aproximadamente de 2,7 por 1000 pacientes tratados/año. La incidencia registrada para cáncer de piel no melanomatoso y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 1000 pacientes tratados/año, respectivamente (ver la sección 4.4).

 

Se han identificado raros casos de linfoma hepatoesplénico de linfocitos T poscomercialización en pacientes tratados con adalimumab (ver la sección 4.4).

 

Autoanticuerpos

 

Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección de autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide. En dichos ensayos, el 11,9 % de los pacientes tratados con adalimumab y el 8,1 % de los pacientes tratados con placebo y control activo que tuvieron títulos de anticuerpos antinucleares iniciales negativos notificaron títulos positivos en la semana 24. Dos pacientes de los 3441 tratados con adalimumab en todos los ensayos de artritis reumatoide y artritis psoriásica desarrollaron signos clínicos que sugerían un síndrome tipo lupus de reciente aparición. Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Ningún paciente desarrolló lupus, nefritis o síntomasa nivel del sistema nervioso central.

 

Efectos hepatobiliares

 

En los ensayos clínicos controlados de fase III de adalimumab en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica con un rango de duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 LSN en un 3,7 % de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,6 % de los pacientes del grupo de control.

 

En los ensayos clínicos controlados de fase III de adalimumab en pacientes de 4 a 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular y en pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 LSN en un 6,1 % de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,3 % de los pacientes del grupo de control. La mayoría de los aumentos de ALT se produjeron con el uso en combinación con metotrexato. No se produjeron aumentos de la ALT ≥ 3 LSN en los ensayos de fase III de adalimumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a < 4 años de edad.

 

En los ensayos de faseIII controlados de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con rango de duración del periodo de control de 4 a 52 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 LSN en un 0,9 % de los pacientes tratados con adalimumab y en un 0,9 % de los pacientes del grupo de control.

 

En los ensayos de fase III de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica en los que se evaluaron la eficacia y la seguridad de dos pautas de dosificación ajustadas por peso corporal en mantenimientotras un tratamiento de inducción ajustado por peso corporal hasta 52 semanas de tratamiento, se produjeron elevaciones de la ALT ≥ 3 x LSN en el 2,6 % (5/192) de los pacientes, 4 de los cuales recibieron inmunodepresores concomitantes inicialmente.

 

En los ensayos clínicos controlados de fase III de adalimumab en pacientes con psoriasis en placas con un rango de duración del periodo de control de 12 a 24 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 LSN en un 1,8 % de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,8 % de los pacientes del grupo de control.

 

No se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 X LSN en los ensayos clínicos fase III de Adalimumab en

pacientes pediátricos con psoriasis en placas.

 

En ensayos controlados con adalimumab (dosis inicial de 160 mg enla semana 0 y 80 mg en la semana 2, seguido de40 mg semanales a partir de la semana 4), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 x LSN en un 0,3 % de los pacientes tratados con adalimumab y un 0,6 % de los pacientes del grupo de control, en pacientes con hidrosadenitis supurativa con una duración del periodo control de 12 a 16 semanas.

 

En ensayos controlados con adalimumab (dosis inicial de 80 mg en la semana 0 seguido de una dosis de 40 mg en semanas alternas empezando en la semana 1) en pacientes adultos con uveítis hasta 80 semanas con una media de exposición de 166,5 días y 105,0 días, en tratamiento con adalimumab y pacientes del grupo de control respectivamente, se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 x LSN en un 2,4 % en los pacientes tratados con adalimumab y un 2,4 % en los pacientes del grupo de control.

 

En el ensayo controlado de fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa (N = 93), que evaluó la eficacia y la seguridad de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas (N = 31) y de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana (N = 32), tras una dosis de inducción ajustada al peso corporal de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 63), o una dosis de inducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0, placebo en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 30), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 1,1% (1/93) de los pacientes.

 

En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento. Sin embargo, en pacientes que recibieron adalimumab, se notificaron además casos de insuficiencia hepática así como afecciones hepáticas menos graves que pueden preceder a la insuficiencia hepática, como la hepatitis, incluida la hepatitis autoinmunitaria, en el periodo poscomercializacion.

 

Tratamiento simultáneo con azatioprina/6-mercaptopurina

 

En estudios de enfermedad de Crohn con pacientes adultos, se vieron mayores incidencias de neoplasias malignas y efectos adversos relacionados con infecciones graves con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina comparado con adalimumab solo.

 

4.8.2. Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través delsistema nacional de notificación incluido en elApéndice V.

 

4.9. Sobredosis

 

No se observó toxicidad limitante de la dosis durante los ensayos clínicos. El nivel de dosis más alto evaluado ha sido la administración intravenosa repetida de dosis de 10 mg/kg, que supone aproximadamente 15 veces la dosis recomendada.

 

5. Propiedades farmacológicas

 

5.1. Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Inmunodepresores, inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α). Código ATC: L04AB04

 

Yuflyma es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea de Medicamentoshttp://www.ema.europa.eu.

 

Mecanismo de acción

 

Adalimumab se une específicamente al TNF (Factor de necrosis tumoral) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la superficie celular.

 

Adalimumab también modula la respuesta biológica inducida o regulada por el TNF, incluyendo cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 y ICAM-1 con un IC50de 0,1-0,2 nM).

 

Efectos farmacodinámicos

 

Tras el tratamiento con adalimumab, se observó una rápida disminución de los niveles de los componentes de fase aguda de inflamación (proteína C reactiva, PCR) y velocidad de sedimentación globular (VSG) y de las citocinas plasmáticas (IL-6) comparado con el inicial en pacientes con artritis reumatoide Los niveles plasmáticos de metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que participan en la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago también disminuyeron tras la administración de Adalimumab.

Los pacientes tratados con adalimumab, generalmente experimentaron mejorías en los signos hematológicos de inflamación crónica.

 

En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e hidrosadenitis supurativa se ha observado un rápido descenso en los niveles de PCR, después del tratamiento con Adalimumab. En pacientes con enfermedad de Crohn se observó una reducción en el número de células que expresan marcadores inflamatorios en el colon, incluyendo una reducción significativa en la expresión del TNF. Los estudios endoscópicos de la mucosa intestinal han mostrado indicios de cicatrización de mucosa en pacientes tratados con Adalimumab.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Artritis reumatoide

 

Adalimumab se evaluó en más de 3000 pacientes en el conjunto de los ensayos clínicos de artritis reumatoide. La eficacia y seguridad de adalimumab se evaluó en cinco estudios aleatorizados, doble ciego y controlados. Algunos de estos pacientes fueron sometidos a tratamiento durante un máximo de 120 meses. El dolor en el lugar de la inyección de adalimumab 40 mg/0,4 ml se evaluó en dos estudios cruzados aleatorizados, con control activo, ciegos, de dos periodos-

 

En el estudio de AR I se evaluó a 271 pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave con edades ≥ 18 años, que no habían respondido al tratamiento con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad y mostraban una respuesta no suficientemente eficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg (10 mg si no toleraban el metotrexato) semanales y cuyas dosis de metotrexato se mantuvieron fijas de 10 a 25 mg semanales. Se administraron dosis de 20, 40 u 80 mg de adalimumab o de placebo en semanas alternas durante 24 semanas.

 

En el estudio de AR II se evaluó a 544 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave con edades ≥ 18 años, que no habían respondido al tratamiento con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad. Se administraron dosis de 20 o de 40 mg de adalimumab mediante inyección subcutánea en semanas alternas con placebo en las semanas intermedias, o cada semana durante un periodo de 26 semanas; el placebo se administró cada semana durante el mismo periodo. No se permitió el tratamiento con ningún otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.

 

En el estudio de AR III se evaluó a 619 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave con edades ≥ 18 años y que mostraron una respuesta ineficaz al metotrexato a dosis entre 12,5 y 25 mg, o mostraron intolerancia a 10 mg de metotrexato semanales.Hubo tres grupos en este estudio. Al primero se le administraron inyecciones de placebo durante 52 semanas Al segundo se le administraron 20 mg de adalimumab semanales durante 52 semanas Al tercero se le administraron 40 mg de adalimumab en semanas alternas, con inyecciones de placebo en las semanas intermedias. Una vez completadas las primeras 52 semanas, 457 pacientes fueron incluidos en una fase de extensión abierta en la cual se administraron 40 mg de adalimumab/MTX en semanas alternas durante un máximode 10 años.

 

En el estudio de AR IV se evaluó básicamente la seguridad en 636 pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave con edades ≥ 18 años. Los pacientes podían bien no haber sido tratados previamente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o bien seguir con su tratamiento reumatológico anterior siempre y cuando hubiese sido un tratamiento continuado durante al menos 28 días. Estos tratamientos incluyen metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina o sales de oro. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 40 mg de adalimumab o placebo en semanas alternas durante un periodo de 24 semanas.

 

En el estudio de AR V se evaluó a 799 pacientes adultos sin tratamiento previo con metotrexato con artritis reumatoide temprana de moderada a grave (duración media de la enfermedad menor de 9 meses). En este estudio se evaluó la eficacia de adalimumab 40 mg administrado en semanas alternas en terapia combinada con metotrexato, adalimumab 40 mg administrado en semanas alternas en monoterapia y la monoterapia con metotrexato en la reducción de los signos, síntomas y velocidad de progresión del daño articular en la artritis reumatoide durante 104 semanas. Una vez completadas las primeras 104 semanas, 497 pacientes fueron incluidos en una fase de extensión abierta en la cual se administraron 40 mg de adalimumab en semanas alternas durante un máximo de 10 años

 

En cada uno de los estudios de AR VI y VII se evaluaron a 60 pacientes con artritis reumatoide de actividad moderada a grave que tenían ≥ 18 años de edad. Los pacientes incluidos fueron los usuarios actuales de adalimumab 40 mg/0,8 ml y calificaron su dolor promedio en el lugar de la inyección como de al menos 3 cm (en EVA de 0-10 cm) o eran sujetos que no había recibido tratamiento biológico y comenzaban con 40 mg/0,8 ml de adalimumab. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis única de adalimumab 40 mg/0,8 ml o adalimumab 40 mg/0,4 ml, seguido de una sola inyección del tratamiento opuesto en su siguiente dosis.

 

La variable primaria en los estudios de AR I, II y III y la variable secundario en el estudio de AR IV fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR 20 en la semana 24 o la semana 26. La variable principal del estudio de AR V fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta ACR 50 en la semana 52. Los estudios de AR III y V tenían otro variable primaria adicional a las 52 semanas, el retraso de la progresión de la enfermedad (detectado por radiografía). El estudio de AR III tenía también el objetivo principal de cambios en la calidad de vida. La variable principal en los estudios de AR VI y VII fue el dolor en el lugar de la inyección inmediatamente tras la inyección medido mediante un EVA de 0 a 10 cm.

 

Respuesta ACR

 

El porcentaje de pacientes tratados con adalimumab que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 fue constante durante los estudios de artritis reumatoide I, II y III. Los resultados de los pacientes que recibieron dosis de 40 mg en semanas alternas se resumen en la Tabla 6.

 

Tabla 6

Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo

(Porcentaje de pacientes)

Respuesta	Estudio de AR Ia**		Estudio de AR IIa**		Estudio de AR IIIa**
	Placebo/ MTXc n = 60	Adalimumabb/ MTXc n = 63	Placebo n = 110	Adalimumabb n = 113	Placebo MTXc n = 110	Adalimumabb/ MTXc n = 63
ACR 20
6 meses	13,3 %	65,1 %	19,1 %	46,0 %	29,5 %	63,3 %
12 meses	NA	NA	NA	NA	24,0 %	58,9 %
ACR 50
6 meses	6,7 %	52,4 %	8,2 %	22,1 %	9,5 %	39,1 %
12 meses	NA	NA	NA	NA	9,5 %	41,5 %
ACR 70
6 meses	3,3%	23,8 %	1,8 %	12,4 %	2,5 %	20,8 %
12 meses	NA	NA	NA	NA	4,5 %	23,2 %

aEstudio de AR I a las 24 semanas, estudio de AR II a las 26 semanas, y estudio de AR III a las 24 y 52 semanas

b40 mg adalimumab administrados en semanas alternas

cMTX = metotrexato

**p < 0,01, adalimumabfrenteaplacebo

 

En los estudios de AR I-IV, todos los componentes individuales de los criterios de respuesta ACR (número de articulaciones doloridas e inflamadas, valoración por parte del médico y del paciente de la actividad de la enfermedad y dolor, resultados del índice de discapacidad [HAQ] y valores PCR [mg/dl]) mejoraron a las 24 o 26 semanas comparado con placebo. En el estudio de AR III, estas mejoras se mantuvieron durante 52 semanas.

 

En la fase de extensión abierta del estudio III de AR, la mayoría de los pacientes con respuesta ACR mantuvo esta respuesta a los 10 años. De 207 pacientes que fueron aleatorizados a recibir adalimumab 40 mg en semanas alternas, 114 pacientes continuaron con Adalimumab 40 mg en semanas alternas durante 5 años. De estos, 86 pacientes (75,4 %) tenían respuesta ACR 20; 72 pacientes (63,2 %) tenían respuesta ACR 50; y 41 pacientes (36 %) tenían respuesta ACR 70. De 207 pacientes, 81 continuaron con adalimumab 40 mg en semanas alternas durante 10 años. De estos, 64 pacientes (79,0 %) tenían respuesta ACR 20; 56 pacientes (69,1 %) tenían respuesta ACR 50; y 43 pacientes (53,1 %) tenían respuesta ACR 70.

 

En el ensayo de AR IV, la respuesta ACR 20 en pacientes tratados con adalimumab y cuidados estándar fue mejor de forma estadísticamente significativa que en pacientes tratados con placebo y cuidados estándar (p < 0,001).

 

En los estudios de AR I-IV, los pacientes tratados con adalimumab alcanzaron respuestas ACR 20 y 50 estadísticamente significativas comparado con placebo tan solo una a dos semanas después de iniciar el tratamiento.

 

En el estudio de AR V con pacientes con artritis reumatoide temprana sin tratamiento previo con metotrexato, el tratamiento combinado con adalimumab y metotrexato se tradujo en una respuesta ACR significativamente mayor y más rápida que en la monoterapia con metotrexato y en la monoterapia con adalimumab en la semana 52 y dichas respuestas se mantuvieron en la semana 104 (ver la Tabla 7).

 

Tabla 7

Respuestas ACR en estudio de AR V

(porcentaje de pacientes)

Respuesta	MTX n = 257	Adalimumab n = 274	Adalimumab/ MTX n = 268	Valor de pa	Valor de pb	Valor de pc
ACR 20
Semana 52	62,6 %	54,4 %	72,8 %	0,013	< 0,001	0,043
Semana 104	56,0 %	49,3 %	69,4 %	0,002	< 0,001	0,140
ACR 50
Semana 52	45,9 %	41,2 %	61,6 %	< 0,001	< 0,001	0,317
Semana 104	42,8 %	36,9 %	59,0 %	< 0,001	< 0,001	0,162
ACR 70
Semana 52	27,2 %	25,9 %	45,5 %	< 0,001	< 0,001	0,656
Semana 104	28,4 %	28,1 %	46,6 %	< 0,001	< 0,001	0,864
aEl valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y el tratamiento combinado con adalimumab/metotrexato usando el test de Mann- Whitney U. bEl valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con adalimumab y el tratamiento combinado con adalimumab/metotrexato usando el test de Mann- Whitney U. cEl valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con adalimumab y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.

 

En la extensión abierta del estudio de AR V, se mantuvieron las respuestas ACR tras un seguimiento de hasta un periodo de 10 años. De 542 pacientes que fueron aleatorizados a recibir adalimumab 40 mg en semanas alternas, 170 pacientes continuaron con adalimumab 40 mg en semanas alternas durante 10 años. De estos, 154 pacientes (90,6 %) tenían respuesta ACR 20; 127 pacientes (74,7 %) tenían respuesta ACR 50; y 102 pacientes (60,0 %) tenían respuesta ACR 70.

 

En la semana 52, el 42,9 % de los pacientes en tratamiento con el tratamiento combinado adalimumab/metotrexato alcanzó la remisión clínica (DAS28 [PCR] < 2,6) comparado con el 20,6 % de los pacientes en monoterapia con metotrexato y el 23,4 % de los pacientes en monoterapia con adalimumab. La combinación adalimumab/metotrexato era clínica y estadísticamente superior a la monoterapia con metotrexato (p < 0,001) y a la monoterapia con adalimumab (p < 0,001) a la hora de reducir la gravedad de la enfermedad en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide reciente de moderada a grave. La respuesta a las dos monoterapias fue similar (p = 0,447). De los 342 sujetos inicialmente aleatorizados a recibir adalimumab en monoterapia o la combinación adalimumab/metotrexato que se incluyeron en el estudio de extensión abierta, 171 sujetos completaron 10 años de tratamiento con adalimumab. Entre estos, se notificó que 109 sujetos (63,7 %) estaban en remisión a los 10 años.

 

Respuesta radiográfica

 

En el ensayo de AR III, en el que los pacientes tratados con adalimumab habían tenido artritis reumatoide durante una media de 11 años, se valoró radiográficamente el daño estructural en las articulaciones y se expresó como el cambio en el Índice Total de Sharp (ITS) modificado y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular. Los pacientes tratados con adalimumab/metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que los pacientes tratados solo con metotrexato a los 6 y 12 meses (ver la Tabla 8).

 

En la extensión abierta del estudio de AR III, la reducción en la frecuencia de la progresión del daño estructural se mantuvo durante 8 y 10 años en un subgrupo de pacientes. A los 8 años, se evaluaron radiográficamente 81 de los 207 pacientes tratados con adalimumab 40 mg en semanas alternas. De los pacientes analizados, 48 no mostraron progresión del daño estructural, definido como un cambio desde el inicio en el índice total de Sharp modificado de 0,5 o menos. A los 10 años, se evaluaron radiográficamente 79 de los 207 pacientes tratados con adalimumab 40 mg en semanas alternas. De los pacientes analizados, 40 no mostraron progresión del daño estructural, definido como un cambio desde el inicio en el índice total de Sharp modificado de 0,5 o menos.

 

Tabla 8

Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el estudio III de la AR

 

	Placebo MTXa	Adalimumab/MTX 40 mg cada dos semanas	Placebo/MTX adalimumab/MTX (intervalo de confianza del 95 %b)	Valor de p
Índice Total de Sharp	2,7	0,1	2,6 (1,4; 3,8)	< 0,001c
Índice de erosión	1,6	0,0	1,6 (0,9; 2,2)	< 0,001
Índice JSNd	1,0	0,1	0,9 (0,3; 1,4)	0,002

ametotrexato

bIntervalos de confianza del 95 % para las diferencias en el cambio de los índices entre metotrexato y adalimumab.

cBasado en el análisis de rango

dEstrechamiento del espacio articular

 

En el ensayo de AR V, el daño estructural en las articulaciones se valoró radiográficamente y se expresó como cambio en el Índice Total de Sharp modificado (ver la Tabla 9).

 

Tabla 9

Principales cambios radiográficos en la semana 52 en el estudio de AR V

 

	MTX n = 257 (intervalo de confianza del 95 %)	Adalimumab n = 274 (intervalo de confianza del 95 %)	Adalimumab/ MTX n = 268 (intervalo de confianza del 95 %)	Valor de pª	Valor de pb	Valor de pc
Índice Total de Sharp	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5; 2,1)	< 0,001	0,0020	< 0,001
Índice de erosión	3,7 (2,7; 4,7)	1,7 (1,0; 2,4)	0,8 (0,4; 1,2)	< 0,001	0,0082	< 0,001
Índice JSN	2,0 (1,2; 2,8)	1,3 (0,5; 2,1)	0,5 (0; 1,0)	< 0,001	0,0037	0,151

aEl valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con metotrexato y el tratamiento combinado con Adalimumab/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.

bEl valor p se refiere a la comparación del par de valores correspondientes a la monoterapia con Adalimumab y el tratamiento combinado con Adalimumab/metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.

cEl valor p se refiere a la comparación del par de valorescorrespondientes a la monoterapia con Adalimumab y la monoterapia con metotrexato usando el test de Mann-Whitney U.

 

En las siguientes 52 semanas y en las 104 semanas de tratamiento, el porcentaje de pacientes sin progresión (cambio desde el inicio del Índice Total de Sharp ≤ 0,5) fue significativamente mayor con el tratamiento combinado adalimumab/metotrexato (63,8 % y 61,2 % respectivamente) comparado con la monoterapia con metotrexato (37,4 % y 33,5 % respectivamente, p < 0,001) y con la monoterapia conadalimumab (50,7 %, p < 0,002 y 44,5 %, p < 0,001 respectivamente).

 

En la extensión abierta del ensayo de AR V, el cambio medio desde el inicial en el Índice Total de Sharp modificado a los 10 años, fue de 10,8, 9,2 y 3,9 en los pacientes inicialmente aleatorizados a recibir metotrexato en monoterapia, adalimumab en monoterapia y la combinación adalimumab/metotrexato respectivamente. La proporción correspondiente de pacientes sin progresión radiográfica fue de 31,3 %, 23,7 % y 36,7 % respectivamente

 

Calidad de vida y rendimiento físico

 

La calidad de vida relacionada con la salud y el rendimiento físico se evaluaron usando el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación del Estado de Salud (HAQ) en los cuatro ensayos originales controlados, siendo este uno de los objetivos fundamentales a la semana 52 en el ensayo de artritis reumatoide III. En los cuatro ensayos, todas las dosis/pautas de adalimumab mostraron de forma estadísticamente significativa superioridad en la mejoría en el índice de discapacidad del HAQ desde el inicio hasta el mes 6 comparado con placebo, y en el ensayo de AR III se observó lo mismo a la semana 52. Los resultados del Cuestionario de Salud Abreviado SF 36 (Short Form Health Survey) para todas las dosis/pautas de adalimumab en los cuatro ensayos respaldan estos hallazgos, con unos resultados del resumen del componente físico (PCS) estadísticamente significativos, así como unos resultados estadísticamente significativos en la escala de dolor y de la vitalidad para la dosis de 40 mg en semanas alternas. Se ha observado una disminución estadísticamente significativa de la fatiga, medida mediante la escala de valoración funcional del tratamiento de enfermedades crónicas FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) en los tres estudios en los que se evaluó (ensayos de artritis reumatoide I, III, IV).

 

En el ensayo de AR III, la mayoría de los sujetos que consiguieron mejora en el rendimiento físico y continuaron el tratamiento, mantuvieron la mejora durante las 520 semanas (120 meses) de tratamiento abierto. La mejora en la calidad de vida se midió hasta la semana 156 (36 meses) y se mantuvo a lo largo de este periodo de tiempo.

 

En el ensayo de AR V, la mejoría en el índice de discapacidad del Cuestionario HAQ y del componente físico del SF 36 mostró una mejora superior (p < 0,001) para la combinación adalimumab/metotrexatofrentea la monoterapia con metotrexato y a la monoterapia con adalimumab en la semana 52, que se mantuvo en la semana 104. Entre los 250 sujetos que completaron la extensión abierta del estudio, las mejorías en el rendimiento físico se mantuvieron durante los 10 años de tratamiento.

 

Dolor en el lugar de la inyección

 

Para los ensayos cruzados agrupados de artritis reumatoide VI y VII, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre adalimumab 40 mg/0,8 ml y adalimumab 40 mg/0,4 ml para el dolor en el lugar de inyección inmediatamente tras la dosificación (media EVA de 3,7 cm frente a 1,2 cm, escala de 0 a 10 cm, P < 0,001). Esto representaba una mediana en la reducción del dolor en el lugar de la inyección del 84 %.

 

Psoriasis

 

Se valoró la seguridad y eficacia de adalimumab en pacientes adultos con psoriasis en placas (superficie corporal afectada [ASC] ≥ 10 % e índice de gravedad y área de psoriasis [PASI – Psoriasis Area and Severity Index] ≥ 12 o ≥ 10) que eran candidatos para tratamiento sistémico o fototerapia en ensayos doble ciego aleatorizados. El 73 % de los pacientes inscritos en los estudios de psoriasis I y II habían recibidopreviamente tratamiento sistémico o fototerapia. Se estudió también la seguridad y eficacia de adalimumab en pacientes adultos con psoriasis crónica en placas de moderada a grave con psoriasis de mano o pie concomitante que eran candidatos para tratamiento sistémico en un estudio aleatorizado doble ciego (Estudio de Psoriasis III).

 

En el estudio clínico Psoriasis I (REVEAL) se evaluaron 1212 pacientes dentro de tres periodos de tratamiento. En el periodo A los pacientes recibieron placebo o una dosis inicial de 80 mg de adalimumab seguido de 40 mg en semanas alternas, comenzando en la semana 1 después de la dosis inicial Después de 16 semanas de tratamiento, los pacientes que alcanzaron como mínimo una respuesta PASI ≥ 75 (mejora de la puntuación PASI de al menos el 75 % respecto al valor inicial), entraron en el periodo abierto B y recibieron 40 mg de adalimumab en semanas alternas. Los pacientes que mantuvieron una respuesta ≥PASI 75 en la semana 33 y que habían sido aleatorizados inicialmente a tratamiento activo en el periodo A, volvieron a ser aleatorizados en el periodo C para recibir 40 mg de adalimumab en semanas alternas o placebo durante otras 19 semanas. Considerando todos los grupos de tratamiento, la puntuación PASI media inicial fue de 18,9 y lavaloración global del médico al inicio (PGA – Physician´s Global Assesment) abarcó desde “moderado” (53 % de los pacientes incluidos) a “grave” (41 %) o “muy grave” (6 %).

 

En el estudio clínico Psoriasis II (CHAMPION) se comparó la eficacia y seguridad de adalimumabfrentea metotrexato y placebo en 271 pacientes. Los pacientes recibieron placebo, una dosis inicial de MTX de 7,5 mg que se fue incrementando hasta la semana 12, con un máximo de 25 mg, o una dosis inicial de 80 mg de adalimumab seguida de 40mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) durante 16 semanas. No se dispone de datos comparativos de adalimumab y MTX pasadas las 16 semanas de tratamiento. A los pacientes en tratamiento con MTX que consiguieron una respuesta ≥PASI 50 en la semana 8 o 12 no se les realizaron incrementos adicionales de dosis. A lo largo de todos los grupos de tratamiento, la puntuación media PASI inicial era 19,7 y la puntuación PGA inicial comprendía desde “media” (< 1 %) a “moderada” (48%), a “grave” (46 %) o a “muy grave” (6 %).

 

Los pacientes que participaron en todos los estudios de psoriasis Fase I y Fase II fueron candidatos para ser incluidos en un estudio de extensión abierto, en el que recibieron adalimumab durante al menos 108 semanas adicionales.

 

En los ensayos de psoriasis I y II, la variable primaria de la eficacia fue la proporción de pacientes que consiguieron respuesta PASI 75 respecto al valor inicial en la semana 16 (véanse las Tablas 10 y 11).

 

Tabla 10

Estudio Ps I (REVEAL) Resultados de eficacia a las 16 semanas

	Placebo N=398 n (%)	40 mg de adalimumab en semanas alternas N=814 n (%)
≥PASI 75	26 (6,5)	578 (70,9)b
PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
PGA: Aclaramiento total/mínimo	17 (4,3)	506 (62,2)b
aPorcentaje de pacientes que consiguieron respuesta PASI 75 calculada como tasa ajustada por centro bp < 0,001; adalimumab frente a. placebo

 

Tabla 11

Estudio Ps II (CHAMPION) Resultados de eficacia a las 16 semanas

	Placebo N=53 n (%)	MTX N = 110 n (%)	40 mg de adalimumab cada 2 semanas N=108 n (%)
≥PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6)a,b
PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7)c,d
PGA: Aclaramiento total/mínimo	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1)a,b
ap < 0,001 adalimumab frente a placebo bp < 0,001 adalimumab frente a metotrexato cp < 0,01 adalimumab frente a placebo dp < 0,05 adalimumab frente a metotrexato

 

 

En el estudio de psoriasis I, el 28 % de pacientes que respondieron al tratamiento PASI 75 y volvieron a ser aleatorizados a placebo en la semana 33 experimentaron una “pérdida de respuesta adecuada” (puntuación PASI entre las semanas 33 y 52 que se tradujo en < PASI 50 respecto al valor inicial, con un incremento mínimo de 6 puntos relativo a la semana 33), comparado con el 5 % que continuaron con adalimumab (p < 0,001). De los pacientes que dejaron de responder adecuadamente después de volver a ser aleatorizados a placebo e incluidos en la extensión abierta del ensayo, el 38 % (25/66) y el 55 % (36/66) recuperaron la respuesta PASI 75 después de 12 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente.

 

Un total de 233 pacientes que respondieron a PASI 75 en las semanas 16 y 33 recibieron tratamiento continuo con adalimumab durante 52 semanas en el estudio de psoriasis I, y continuaron con adalimumab en el estudio de extensión abierto. Las tasas de respuesta PASI 75 y PGA “sin lesiones” o “mínimas lesiones” en estos pacientes fue de 74,7 % y 59,0 %, respectivamente, después de 108 semanas adicionales de tratamiento abierto (un total de 160 semanas). En un análisis en el cual todos los pacientes que salieron del estudio por efectos adversos o falta de eficacia, o quienes aumentaron la dosis, fueron considerados como que no respondían al tratamiento, los índices de respuesta PASI 75 y PGA “sin lesiones” o “mínimas lesiones” después de 108 semanas adicionales de tratamiento abierto (total de 160 semanas) fue de 69,6 % y 55,7 %, respectivamente.

 

Un total de 347 pacientes que respondieron de forma estable participaron en una evaluación de retirada y retratamiento en un estudio de extensión abierto. Durante el periodo de retirada, los síntomas de psoriasis reaparecieron con un tiempo medio de recaída (descenso a PGA “moderado” o peor) de aproximadamente 5 meses. Ninguno de estos pacientes experimentó un rebote durante el periodo de retirada. Un total del 76,5 % (218/285) de los pacientes que entraron en el periodo de retratamiento tuvieron una respuesta PGA de “sin lesiones” o “mínimas lesiones” después de 16 semanas de retratamiento, independientemente de si recayeron o no durante la retirada (69,1 % [123/178] y 88,8 % [95/107] para los pacientes que recayeron y no recayeron durante la retirada respectivamente). El perfil de seguridad observado durante el retratamiento fue similar al de antes de la retirada.

 

El DLQI (Dermatology Life Quality Index – índice de calidad de vida en dermatología) demostró mejoras significativas en la semana 16 respecto al nivel inicial comparado con placebo (estudios I y II) y metotrexato (estudio II). En el estudio I, las mejoras en la puntuación del resumen de los componentes físico y mental del SF-36 también fueron significativas comparadas con placebo.

 

En una extensión abierta del ensayo, en aquellos pacientes que habían incrementado la dosis de 40 mg en semanas alternas a 40 mg semanales debido a una respuesta PASI inferior al 50 %, 92 de 349 pacientes (26,4 %) y 132 de 349 pacientes (37,8 %) consiguieron respuesta PASI 75 en las semanas 12 y 24, respectivamente.

 

En el estudio de psoriasis III (REACH) se comparó la eficacia y seguridad de adalimumab frente a placebo en 72 pacientes con psoriasis crónica en placas de moderada a grave y psoriasis de mano o pie. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 80 mg de adalimumab seguida de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) o placebo durante 16 semanas. En la semana 16, una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que recibieron adalimumab, obtuvieron una PGA de “sin lesiones” a “casi sin lesiones” para manos o pies comparada con los pacientes que recibieron placebo (30,6 % frente al 4,3 %, respectivamente [P = 0,014]).

 

En el estudio Psoriasis IV se comparó la eficacia y seguridad de adalimumab frente a placebo en 217 pacientes adultos con psoriasis ungueal de moderada a grave. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 80 mg de adalimumab seguido de 40 mg en semanas alternas (comenzando una semana después de la dosis inicial) o placebo durante 26 semanas seguido de un periodo de tratamiento abierto de adalimumab durante 26 semanas adicionales. La valoración de la afectación ungueal de la psoriasis incluyó el Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal modificado (mNAPSI), la Evaluación Global del Médico de la Psoriasis Ungueal (PGA-F) y el Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal (NAPSI) (ver la Tabla 12). Adalimumab demostró un beneficio para el paciente en el tratamiento de la psoriasis ungueal con diferentes grados de afectación cutánea (ASC ≥ 10 % [60 % de los pacientes] y ASC < 10 % y ≥ 5 % [40 % de los pacientes]).

 

Tabla 12

Estudio Ps IV Resultados de eficacia enlas semanas 16, 26 y 52

Variable	Semana 16 Placebo-Control		Semana 26 Placebo-Control		Semana 52 Abierto
	Placebo N=108	adalimumab 40 mg cada dos semanas N = 109	Placebo N=108	adalimumab 40 mg cada dos semanas N = 109	adalimumab 40 mg cada dos semanas N = 80
≥ mNAPSI 75 ( %)	2,9	26,0ª	3,4	46,6ª	65,0
PGA-F sin lesiones/mínimas lesiones y ≥ 2 grados de mejoría (%)	2,9	29,7ª	6,9	48,9ª	61,3
Cambio porcentual en la puntuación total ungueal NAPSI (%)	-7,8	-44,2ª	-11,5	-56,2ª	-72,2
ap < 0,001 adalimumab frentea placebo

 

 

Los pacientes tratados con adalimumab mostraron mejoría estadísticamente significativa en la Semana 26 en comparación con placebo en el DLQI.

 

Hidrosadenitis supurativa

 

Se evaluó la seguridad y la eficacia de adalimumab en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y en un estudio de extensión abierto en pacientes adultos con hidrosadenitis supurativa (HS) de moderada a grave que eran intolerantes, tenían contraindicación o respuesta inadecuada al tratamiento con antibióticos sistémicos durante al menos 3 meses. Los pacientes en HS-I y HS-II estaban en un estadío de la enfermedad Hurley II o Hurley III con al menos 3 abscesos o nódulos inflamatorios.

 

En el estudio HS-I (PIONEER I) se evaluó a 307 pacientes en 2 periodos de tratamiento. En el Periodo A, los pacientes recibieron placebo o adalimumab a una dosis inicial de 160 mg, en la semana 0, 80 mg en la semana 2, y 40 mg semanales comenzando en la semana 4 hasta la semana 11. No se permitió el uso concomitante de antibióticos durante el estudio. Después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes que habían recibido adalimumab en el periodo A fueron volvieron a ser aleatorizados en el periodo B a 1 de 3 grupos de tratamiento (adalimumab 40 mg semanal, adalimumab 40 mg en semanas alternas o placebo de la semana 12 a la semana 35). Los pacientes aleatorizados a placebo en el periodo A fueron asignados a recibir adalimumab 40 mg semanal en el periodo B.

 

En el estudio HS-II (PIONEER II) se evaluó a 326 pacientes en 2 periodos de tratamiento. En el periodo A, los pacientes recibieron placebo o adalimumab a una dosis inicial de 160 mg, en la semana 0, 80 mg en la semana 2, y 40 mg semanales comenzando en la semana 4 hasta la semana 11. Un 19,3 % de los pacientes tenían tratamiento inicial continuado con antibióticos orales durante el estudio. Después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes que habían recibido adalimumab en el periodo A fueron volvieron a ser aleatorizados en el periodo B a 1 de 3 grupos de tratamiento (adalimumab 40 mg semanal, adalimumab 40 mg en semanas alternas o placebo de la semana 12 a la semana 35). Los pacientes aleatorizados a placebo en el periodo A fueron asignados a recibir placebo en el periodo B.

 

Los pacientes que participaron en los estudios HS-I y HS-II fueron inscritos en un estudio de extensión abierto en el que se administraba adalimumab 40 mg semanal. La exposición media en toda la población tratada con adalimumab fue de 762 días. Durante los 3 estudios, los pacientes utilizaron líquido antiséptico tópico a diario.

 

Respuesta clínica

 

Se evaluó la reducción de las lesiones inflamatorias y la prevención del empeoramiento de abscesos y fistulas drenantes utilizando la Respuesta Clínica de Hidrosadenitis Supurativa (HiSCR, reducción del recuento total de abscesos y nódulos inflamatorios de al menos un 50 %, sin incremento en el recuento de abscesos ni incremento en el recuento de fístulas drenantes con respecto al inicio). La reducción del dolor cutáneo asociado a la HS se evaluó utilizando una Escala de Evaluación Numérica en los pacientes que entraron al estudio con una puntuación inicial de 3 o más en una escala de 11 puntos.

 

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con adalimumab frente a placebo alcanzó el HiSCR en la semana 12. Una proporción significativamente mayor de pacientes en el estudio HS-II experimentó una disminución clínicamente relevante en el dolor cutáneo asociado a la HS (ver la Tabla 13), en la semana 12. El riesgo de exacerbación de la enfermedad se redujo significativamente en los pacientes tratados con adalimumab durante las 12 semanas iniciales del tratamiento.

 

Tabla 13

Resultados de eficacia en la semana 12, estudios HS-I y II

	Estudio HS I		Estudio HS II
	Placebo	Adalimumab 40 mg semanales	Placebo	Adalimumab 40 mg semanales
hidrosadenitis supurativa, Respuesta clínica (HiSCR)a	N = 154 40 (26,0 %)	N = 153 64 (41,8 %) *	N=163 45 (27,6 %)	N=163 96 (58,9 %) ***
≥ 30 % reducción en el dolor cutáneob	N = 109 27 (24,8 %)	N = 122 34 (27,9 %)	N=111 23 (20,7 %)	N=105 48 (45,7 %) ***
*P< 0,05,***P< 0,001, adalimumab frente a placebo aDe todos los pacientes aleatorizados. bDe todos los pacientes con una evaluación inicial de dolor cutáneo asociado a HS ≥ 3, según una Escala de Evaluación Numérica de 0 – 10; 0 = sin dolor cutáneo, 10 = tanto dolor cutáneo como pueda imaginar.

 

El tratamiento con adalimumab 40 mg semanal redujo significativamente el riesgo de empeoramiento de abscesos y fistulas drenantes. En las 12 primeras semanas de tratamiento en los estudios HS-I y HS-II, de manera aproximada, dos veces la proporción de pacientes en el grupo de placebo comparado con aquellos en el grupo de adalimumab experimentaron un empeoramiento de abscesos (23,0 % frente a 11,4 %, respectivamente) y fístulas drenantes (30,0 % frente a 13,9 %, respectivamente).

 

En la semana 12 se demostraron mejorías superiores desde el inicio comparado con placebo en la calidad de vida relacionada con la salud específica para piel, medida por el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI, Estudios HS-I y HS-II); la satisfacción global del paciente con el tratamiento farmacológico medida por el Cuestionario de Satisfacción con el Tratamiento – medicación (TSQM, Estudios HS-I y HS-II), y la salud física medida por la puntuación del componente físico de la SF-36 (Estudio HS-I).

 

En la semana 12, en los pacientes con al menos una respuesta parcial a adalimumab 40 mg semanal, la tasa HiSCR de la semana 36 fue superior entre aquellos pacientes que continuaron en tratamiento semanal con adalimumab que en aquellos pacientes en los que se redujo la frecuencia de la dosis a semanas alternas o en los que se retiró el tratamiento (ver la Tabla 14).

 

Tabla 14

Proporción de pacienteª que alcanzaron respuesta HiSCRben las semanas 24 y 36 después de la reasignación de tratamiento desde adalimumab semanal en la semana 12

	Placebo (retirada del tratamiento) N = 73	Adalimumab 40 mg semanas alternas N = 70	Adalimumab 40 mg semanales N = 70
Semana 24	24 (32,9 %)	36 (51,4 %)	40 (57,1%)
Semana 6	22 (30,1 %)	28 (40,0 %)	39 (55,7 %)
c  Pacientes con al menos una respuesta parcial a adalimumab 40 mg semanal después de 12 semanas de tratamiento. d  Pacientes que cumplieron los criterios especificados en el protocolo para pérdida de respuesta o no mejoría y que requirieron abandonar los estudios y ser contabilizados como pacientes que no responden al tratamiento.

 

En aquellos pacientes que tuvieron al menos una respuesta parcial en la semana 12, y que recibieron tratamiento semanal continuo con adalimumab, el índice HiSCR en la semana 48 fue del 68,3 % y del 65,1 % en la semana 96. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad durante el tratamiento a largo plazo con adalimumab 40 mg semanal durante 96 semanas.

 

En aquellos pacientes en los que el tratamiento con adalimumab fue retirado en la semana 12 en los estudios HS-I y HS-II, el índice HiSCR alcanzó niveles similares a los observados antes de la retirada 12 semanas después de la reintroducción de adalimumab 40 mg semanal (56,0 %).

 

Hidrosadenitis supurativa en adolescentes

 

No hay ningún ensayo clínico con adalimumab en pacientes adolescentes con HS. La eficacia de adalimumab para el tratamiento de pacientes adolescentes con HS se predice según la eficacia demostrada y la relación exposición/respuesta en pacientes adultos con HS y la probabilidad de que el curso de la enfermedad, la fisiopatología, y los efectos del fármaco sean considerablemente similares a los de adultos con los mismos niveles de exposición La seguridad de la dosis recomendada de adalimumab en la población adolescente con HS está basada en el perfil de seguridad del conjunto de indicaciones de adalimumab en pacientes adultos y pediátricos a dosis similares o más frecuentes (ver la sección 5.2).

 

Enfermedad de Crohn

 

Se valoró la seguridad y la eficacia de adalimumab en más de 1500 pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) ≥ 220 y ≤ 450) en ensayos aleatorizados doble ciego controlados con placebo. Se permitieron tratamientos condosis estables de aminosalicilatos, corticoesteroides o inmunomoduladores, y el 80 % de los pacientes continuaron recibiendo como mínimo uno de estos medicamentos.

 

Se evaluó la inducción de la remisión clínica (definida como CDAI <150) en dos estudios, estudio de EC I (CLASSIC I) y estudio de EC II (GAIN). En el estudio de EC I, 299 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF, fueron aleatorizados a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: placebo en las semanas 0 y 2, 160 mg de adalimumab en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2, o bien 40 mg en la semana 0 y 20 mg en la semana 2. En el ensayo de EC II, 325 pacientes que habían dejado de responder o eran intolerantes a infliximab fueron aleatorizados para recibir 160 mg de adalimumab en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 o bien placebo en las semanas 0 y 2. Los pacientes que no respondieron al tratamiento principal fueron excluidos de los estudios y, por tanto, no fueron evaluados.

 

En el estudio de EC III (CHARM) se evaluó el mantenimiento de la remisión clínica. En el ensayo de EC III, 854 pacientes recibieron en el periodo abierto 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2. En la semana 4 los pacientes fueron aleatorizadosa 40 mg en semanas alternas, 40 mg semanales o placebo, con una duración total del ensayo de 56 semanas. Los pacientes que respondieron clínicamente (disminución en CDAI ≥ 70) en la semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que no habían respondido en la semana 4. La reducción de la dosis de corticoesteroides se permitió después de la semana 8.

 

Las tasas de inducción de la remisión y respuesta de los ensayos de EC I y II se presentan en la Tabla 15.

 

Tabla 15

Inducción de remisión clínica y la respuesta

(porcentaje de pacientes)

	Estudio EC I: Pacientes sin tratamiento previo con infliximab			Estudio EC II: Pacientes con tratamiento previo con infliximab
	Placebo N = 74	Adalimumab 80/40 mg N = 75	Adalimumab 160/80 mg N=76	Placebo N = 166	Adalimumab 160/80 mg N = 159
Semana 4
Remisión clínica	12 %	24 %	36 %*	7 %	21 %*
Respuesta clínica (CR- 100)	24%	37 %	49 %**	25 %	38 %**

Todos los p-valores se refieren a la comparación del par de valores proporcionales para adalimumabfrentea placebo

*p < 0,001

**p < 0,01

 

Se observaron incidencias similares de remisión para las pautas posológicas de inducción 160/80 mg y 80/40 mg en la semana 8, siendo los efectos adversos más frecuentes en el grupo 160/80 mg.

 

En el ensayo de EC III, en la semana 4, el 58 % (499/854) de los pacientes presentaban respuesta clínica, y fueron evaluados en el análisis principal. En aquellos pacientes que presentaban respuesta clínica en la semana 4, el 48 % habían recibido previamente tratamiento con otro anti-TNF. Las tasas de mantenimiento de la remisión y la respuesta se presentan en la Tabla 16. Los resultados de remisión clínica permanecieron relativamente constantes, independientemente de si había un tratamiento previo con antagonistas del TNF o no.

 

Las hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la enfermedad se redujeron de forma estadísticamente significativa con adalimumab comparado con placebo en la semana 56.

 

Tabla 16

Mantenimiento de la remisión clínica y la respuesta (porcentaje de pacientes)

		Placebo	40 mg adalimumab en semanas alternas	40 mg adalimumab semanales
Semana 26		N=170	N=172	N=157
Remisión clínica		17 %	40 %*	47 %*
Respuesta clínica (CR-100)		27 %	52 %*	52 %*
	Pacientes con remisión libre de esteroides durante ≥ 90 díasa	3 % (2/66)	19 % (11/58)**	15 % (11/74)**
Semana 56		N=170	N=172	N=157
Remisión clínica		12 %	36 %*	41 %*
Respuesta clínica (CR-100)		17 %	41 %*	48 %*
	Pacientes con remisión libre de esteroides durante ≥ 90 díasa	5 % (3/66)	29 % (17/58)*	20 % (15/74)**

* p < 0,001 comparación del par de valores proporcionales para adalimumabfrentea placebo

** p < 0,02 comparación del par de valores proporcionales para adalimumabfrentea placebo

aDe aquellosque recibían corticoesteroides al inicio del ensayo

 

Entre los pacientes que no respondieron en la semana 4, el 43 % de los pacientes en tratamiento de mantenimiento con adalimumab respondieron hasta la semana 12, comparado con el 30 % de los pacientes con placebo. Estos resultados sugieren que algunos pacientes que no habían respondido en la semana 4 se benefician del tratamiento continuado de mantenimiento hasta la semana 12. El tratamiento continuado pasada la semana 12 no dio lugar a una tasa de respuesta significativamente superior (ver la sección 4.2).

 

Se realizó un seguimiento durante 3 años en tratamiento abierto con adalimumab en 117/276 pacientes del estudio I de EC y 272/777 pacientes de los estudios II u III de EC. De estos, 88 y 189 pacientes respectivamente continuaron en remisión clínica. Se mantuvo la respuesta clínica (CR-100) en 102 y 233 pacientes respectivamente.

 

Calidad de vida

 

En los ensayos de EC I y II, se consiguió una mejora estadísticamente significativa de la puntuación total en el cuestionario de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ) específico de la patología, realizado en la semana 4 en pacientes aleatorizados a adalimumab 80/40 mg y 160/80 mg comparado con placebo y se observó en las semanas 26 y 56 en los grupos de tratamiento con adalimumab comparado con placebo durante el estudio de EC III.

 

Enfermedad de Crohn pediátrica

 

Se valoró adalimumab mediante un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de inducción y mantenimiento con dosis dependientes del peso corporal (< 40 kg o ≥ 40 kg) en 192 pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 6 y 17 (inclusive) años, con enfermedad de Crohn (EC) de moderada a grave definida como una puntuación en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI) > 30 Los sujetos tenían que haber fallado al tratamiento convencional (incluyendo un corticoesteroide o un inmunomodulador) para EC. Además previamente los sujetos podían haber perdido respuesta o sido intolerantes a infliximab.

 

Todos los sujetos recibieron un tratamiento de inducción abierto con dosis dependientes del peso corporal al inicio: 160 mg en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 para pacientes ≥ 40 kg, y 80 mg y 40 mg, respectivamente, para pacientes con peso < 40 kg.

 

En la semana 4, los sujetos fueron aleatorizados 1:1 según su peso corporal en ese momento a las pautas de mantenimiento de la dosis baja o dosis estándar que se muestran en la Tabla 17.

 

Tabla 17 Pauta posológica de mantenimiento

 

Paciente Peso	Dosis baja	Dosis estándar
< 40 kg	10 mg cada dos semanas	20 mg cada dos semanas
≥ 40 kg	20 mg cada dos semanas	40 mg cada dos semanas

 

Resultados de eficacia

 

La variable primaria del estudio fue la remisión clínica en la semana 26, definida como una puntuación en el PCDAI ≤ 10.

 

Las tasas de remisión clínica y de respuesta clínica (definidas como una reducción en la puntuación del PCDAI de al menos 15 puntos desde el inicio) se presentan en la Tabla 18. Las tasas de interrupción de corticoesteroides o inmunomoduladores se presentan en la Tabla 19.

 

Tabla 18 Estudio de EC pediátrica PCDAI Remisión y respuesta clínica
	Dosis estándar 40/20 mg semanas alternas N = 93	Dosis estándar 40/20 mg semanas alternas N = 93	Valor de p*
Semana 26
Remisión clínica	38,7 %	28,4 %	0,075
Respuesta clínica	59,1 %	48,4 %	0,073
Semana 52
Remisión clínica	33,3 %	23,2 %	0,100
Respuesta clínica	41,9 %	28,4 %	0,038
* valor p para la comparación de dosis estándarfrente adosis baja.

 

Tabla 19 Estudio de EC pediátrica Interrupción de corticoesteroides o inmunomoduladores y remisión de fistulas
	Dosis estándar 40/20 mg semanas alternas	Dosis baja 20/10 mg cada dos semanas	Valor de p1
Interrupción de corticoesteroides	N = 33	N = 38
Semana 26	84,8 %	65,8 %	0,066
Semana 52	69,7 %	60,5 %	0,420
Interrupción de inmunomoduladores2	N = 60	N = 57
Semana 52	30,0 %	29,8 %	0,983
Remisión de fístulas3	N = 15	N =21
Semana 26	46,7 %	38,1 %	0,608
Semana 52	40,0 %	23,8 %	0,303

1valor p para la comparación de dosis estándarfrentea dosis baja.

2el tratamiento con inmunodepresores solo se puede interrumpir en la semana 26 o después de esta, a criterio del investigador si el sujeto cumple los criterios de respuesta clínica

3definido como cierre de todas las fistulas que fueron drenando desde el inicio hasta al menos dos visitas consecutivas posteriores al inicio.

 

En ambos grupos de tratamiento se observaron aumentos estadísticamente significativos (mejoras) desde el inicio hasta las semanas 26 y 52 en el Índice de Masa Corporal y la velocidad de crecimiento.

 

En ambos grupos de tratamiento se observaron también mejoras estadística y clínicamente significativas desde el inicio para parámetros de calidad de vida (incluyendo IMPACT III).

 

Cien pacientes (n = 100) del estudio de EC pediátrica continuaron en una extensión abierta del estudio a largo plazo. Tras 5 años de tratamiento con adalimumab, el 74,0 % de los 50 pacientes que siguieron en el estudio (37/50) continuaron en remisión clínica, y el 92,0 % de los pacientes (46/50) continuaron en respuesta clínica según PCDAI.

 

Colitis ulcerosa

 

Se evaluaron la seguridad y eficacia de múltiples dosis de adalimumab en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación Mayo de 6 a 12 con subpuntuación endoscópica de 2 a 3) en ensayos aleatorizados controlados con placebo y doble ciego.

 

En el estudio UC-I, se aleatorizó a 390 pacientes sin tratamiento previo con el antagonista del TNF que recibieron bien placebo en las semanas 0 y 2; bien 160 mg de adalimumab en la semana 0 seguidos de 80 mg en la semana 2; o bien 80 mg de adalimumab en la semana 0 seguidos de 40 mg en la semana 2. Después de la semana 2, los pacientes en ambos grupos de adalimumab recibieron 40 mg cada dos semanas Se evaluó la remisión clínica (definida como puntuación Mayo ≤ 2 con ninguna subpuntuación > 1) en la semana 8.

 

En el estudio UC-II, 248 pacientes recibieron 160 mg de adalimumab en la semana 0, 80 mg en la semana 2 y 40 mg cada dos semanas a partir de entonces, y 246 pacientes recibieronplacebo. Se evaluaron los resultados clínicos de la inducción de la remisión en la semana 8 y el mantenimiento de la remisión en la semana 52.

 

Los pacientes inducidos con 160/80 mg de adalimumab alcanzaron remisión clínica en la semana 8 en mayores porcentajes de forma estadísticamente significativa frente a placebo en el estudio UC-I (18 % frente a 9 % respectivamente, p = 0,031) y en el estudio UC-II (17 % frente a 9 % respectivamente, p = 0,019). En el estudio UC-II, entre aquellos tratados con adalimumab que estaban en remisión en la semana 8, 21/41 (51 %) estaban en remisión en la semana 52.

 

Los resultados de la población general del estudio UC-II se muestran en la Tabla 20.

 

Tabla 20

Respuesta, Remisión y Curación de la Mucosa en el ensayo UC-II

(porcentaje de pacientes)

	Placebo	40 mg de adalimumab cada 2 semanas
Semana 52	N = 246	N = 248
respuesta clínica	18 %	30 %*
remisión clínica	9 %	17 %*
curación de la mucosa	15 %	25 %*
remisión libre de esteroides ≥	6 %	13 %*
90 díasa Semanas 8 y 52	(N = 140)	(N = 150)
respuesta mantenida	12 %	24 %**
remisióm mantenida	4 %	8 %**
curación mantenida de la mucosa	11 %	19 %**

La remisión clínica es una puntuación de Mayo ≤ 2 con ninguna subpuntuación > 1.

La respuesta clínica se reduce en una puntuación de Mayo respecto al inicio ≥ 3 puntos y ≥ 30 %, más una reducción de la subpuntación del sangrado rectal [RBS] ≥ 1 o una RBS absoluta de 0 o 1.

*p < 0,05 se refiere ala comparación del par de valores proporcionales para adalimumab frente a placebo

**p < 0,001 se refiere a la comparación del par de valores proporcionales para adalimumab frente a placebo

aDe aquellos que recibían corticoesteroides al inicio del ensayo

 

De aquellos pacientes que respondieron en la semana 8, el 47 % estaban en respuesta, el 29 % estaban en remisión, el 41 % presentaban curación de la mucosa y el 20 % estuvieron en remisión libre de esteroides por ≥ 90 días en la semana 52.

 

Aproximadamente en el 40 % de los pacientes del estudio UC-II habían fracasadotratamientos previos anti- TNF con infliximab. La eficacia de adalimumab se redujo en estos pacientes en comparación con los pacientes sin tratamiento previo para anti-TNF. Entre los pacientes en los que habían fracasado tratamientos previos anti-TNF en la semana 52 estaban en remisión un 3 % con placebo y un 10 % con adalimumab.

 

Los pacientes de los estudios UCI y UC-II tenían la opción de formar parte en una extensión del estudio abierto a largo plazo (UC-III). Después de 3 años de tratamiento con adalimumab, el 75 % (301/402) continuaban estando en remisión clínica por puntuación Mayo parcial.

 

Tasas de hospitalización

 

Durante las 52 semanas de los estudios UC-I y UC-II, se observaron tasas menores de hospitalizaciones por cualquier causa y de hospitalizaciones relacionadas con la UC en pacientes del grupo de tratamiento con adalimumab comparado con los pacientes del grupo de placebo. El número de hospitalizaciones por cualquier causa en el grupo de tratamiento con adalimumab fue de 0,18 por paciente-año frente a 0,26 por paciente-año en el grupo de placebo y las cifras correspondientes para las hospitalizaciones relacionadas con la UC fueron de 0,12 por paciente-año frente a 0,22 por paciente-año.

 

Calidad de vida

 

En el estudio UC-II, el tratamiento con adalimumab consiguió una mejora en la puntuación del Cuestionario de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ).

 

Colitis ulcerosa pediátrica

 

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de adalimumab en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y doble ciego con 93 pacientes pediátricos de entre 5 y 17 años con colitis ulcerosa de moderada a grave (puntuación Mayo 6 a 12 con subpuntuación endoscópica de 2 a 3, confirmada por lectura endoscópica central) que presentaban respuesta inadecuada o intolerancia a los tratamientos convencionales.

Aproximadamente el 16% de los pacientes había fracasado a un tratamiento anti-TNF anterior. Los pacientes que recibían corticoides durante la selección pudieron reducir progresivamente su tratamiento con corticoesteroides después de la semana 4.

 

En el periodo de inducción del estudio, se aleatorizó con doble ciego a 77 pacientes en una proporción de 3:2 para que recibieran tratamiento con adalimumab con una dosis de inducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2; o una dosis de inducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0, placebo en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2. Ambos grupos recibieron 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en la semana 4 y la semana 6. Tras una enmienda al diseño del estudio, los 16 pacientes restantes inscritos en el periodo de inducción recibieron tratamiento sin enmascaramiento con adalimumab con una dosis de inducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y en la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2.

 

En la semana 8, se aleatorizó de forma igualitaria y doble ciego a 62 pacientes que mostraron respuesta clínica según la puntuación Mayo parcial (PMS; definida como un descenso de PMS de ≥ 2 puntos y ≥ 30% desde el inicio) para recibir tratamiento de mantenimiento con adalimumab a una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana, o a una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas. Previo a una enmienda al diseño del estudio, se aleatorizaron a 12 pacientes adicionales que mostraron respuesta clínica según la PMS para recibir placebo, pero no se les incluyó en el análisis de confirmación de eficacia.

 

La exacerbación de la enfermedad se definió como un aumento de la PMS de al menos 3 puntos (para pacientes con una PMS de 0 a 2 en la semana 8), de al menos 2 puntos (para pacientes con una PMS de 3 a 4 en la semana 8), o de al menos 1 punto (para pacientes con una PMS de 5 a 6 en la semana 8).

 

Se aleatorizó a los pacientes que cumplían los criterios de exacerbación de la enfermedad en la semana 12 o después de esta para recibir una dosis de reinducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) o una dosis de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) y siguieron recibiendo su régimen de dosis de mantenimiento respectivo posteriormente.

 

Resultados de eficacia

 

Las variables coprimarias del estudio fueron la remisión clínica según la PMS (definida como PMS ≤ 2 y ninguna subpuntuación individual > 1) en la semana 8, y la remisión clínica según la puntuación Mayo completa (FMS, Full Mayo Score) (definida como una puntuación Mayo de ≤ 2 y ninguna subpuntuación individual > 1) en la semana 52 en pacientes que alcanzaron una respuesta clínica según la PMS en la semana 8.

 

Las tasas de remisión clínica según PMS en la semana 8 de los pacientes en cada uno de los gruposde inducción doble ciego de adalimumab se presentan en la Tabla 21.

 

Tabla 21: Remisión clínica según PMS a las 8 semanas

	Adalimumaba Máximo de 160 mg en la semana 0/placebo en la semana 1 N = 30	Adalimumabb,c Máximo de 160 mg en la semana 0 y en la semana 1 N = 47
Remisión clínica	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)
aAdalimumab 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0, placebo en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 bAdalimumab 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 cSin incluir la dosis de inducción abierta de adalimumab de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 Nota 1: Ambos grupos de inducción recibieron 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en la semana 4 y la semana 6 Nota 2: Se consideró que los pacientes a los que les faltaban valores en la semana 8 no habían cumplido el criterio de evaluación

 

En la semana 52, se evaluaron la remisión clínica según la FMS en los pacientes que respondieron en la semana 8, la respuesta clínica según la FMS (definida como un descenso en la puntuación Mayo de ≥ 3puntos y ≥ 30% desde el inicio) en los pacientes que respondieron en la semana 8, la curación mucosa según la FMS (definida como una puntuación endoscópica Mayo de ≤ 1) en los pacientes que respondieron en la semana 8, la remisión clínica según la FMS en los pacientes que presentaron remisión en la semana 8 y la proporción de sujetos que presentó remisión sin corticoesteroides según la FMS en los pacientes que respondieron en la semana 8, de los pacientes que recibieron dosis de mantenimiento de adalimumab doble ciego máximo de 40 mg en semanas alternas (0,6 mg/kg) y máximo de 40 mg cada semana (0,6 mg/kg) (Tabla 22).

 

Tabla 22: Resultados de eficacia a las 52 semanas

	Adalimumaba Máximo de 40 mg en semanas alternas N = 31	Adalimumabb Máximo de 40 mg cada semana N = 31
Remisión clínica en respondedores según PMS en la semana 8	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
Respuesta clínica en respondedores según PMS en la semana 8	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
Curación mucosa en respondedores según PMS en la semana 8	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
Remisión clínica en pacientes en remisión según PMS en la semana 8	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
Remisión sin corticoesteroides en respondedoressegún PMS en la semana 8c	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)
aAdalimumab 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas bAdalimumab 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana cEn pacientes con tratamiento concomitante de corticoesteroides en el inicio Nota: Los pacientes sin valores en semana 52 o aleatorizados para recibir tratamiento de reinducción o de mantenimiento fueron considerados no respondedores para las variables de la semana 52.

 

Las variables exploratorias de eficacia adicionales fueron la respuesta clínica según el índice de actividad de la colitis ulcerosa pediátrica (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (definido como un descenso de PUCAI de ≥ 20 puntos desde el inicio) y la remisión clínica según PUCAI (definida como PUCAI < 10) en la semana 8 y en la semana 52 (Tabla 23).

 

Tabla 23: Resultados de las variables exploratorias según PUCAI

	Semana 8
	Adalimumaba Máximo de 160 mg en la semana 0/placebo en la semana 1 N = 30	Adalimumabb,c Máximo de 160 mg en la semana 0 y la semana 1 N = 47
Remisión clínica según PUCAI	10/30 (33,3%)	22/47 (46,8%)
Respuesta clínica según PUCAI	15/30 (50,0%)	32/47 (68,1%)
	Semana 52
	Adalimumabd Máximo de 40 mg en semanas alternas N = 31	Adalimumabe Máximo de 40 mg cada semana N = 31
Remisión clínica según PUCAI para respondedores según PMS en la semana 8	14/31 (45,2%)	18/31 (58,1%)
Respuesta clínica según PUCAI para respondedores según PMS en la semana 8	18/31 (58,1%)	16/31 (51,6%)
aAdalimumab 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0, placebo en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 bAdalimumab 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 cSin incluir la dosis de inducción abierta de adalimumab de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 dAdalimumab 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas eAdalimumab 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana Nota 1: Ambos grupos de inducción recibieron 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en la semana 4 y la semana 6 Nota 2: Se consideró que los pacientes sin valores en la semana 8 no habían cumplido los criterios de evaluación Nota 3: Los pacientes sin valores en semana 52 o aleatorizados para recibir tratamiento de reinducción o de mantenimiento fueron considerados no respondedores para las variables de la semana 52.

 

De los pacientes tratados con adalimumab que recibieron tratamiento de reinducción durante el periodo de mantenimiento, 2/6 (33%) consiguieron una respuesta clínica según FMS en la semana 52.

 

Calidad de vida

 

Se observaron mejoras clínicamente significativas desde el inicio en las puntuaciones IMPACT III y WPAI (Work Productivity and Activity Impairment, puntuación del deterioro de la actividad y la productividad laboral) de los grupos tratados con adalimumab.

 

Se observaron aumentos clínicamente significativos (mejoras) desde el inicio en la velocidad de crecimiento en los grupos tratados con adalimumab, y aumentos clínicamente significativos (mejoras) desde el inicio en el índice de masa corporal en sujetos con dosis alta de mantenimiento de un máximo de 40 mg (0,6 mg/kg) cada semana.

 

Uveítis

 

Se evaluó la seguridad y la eficacia de adalimumab en pacientes adultos con uveítis no infecciosa intermedia y posterior, y panuveítis, excluyendo pacientes con uveítis anterior aislada, en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (UV I y II). Los pacientes recibieron placebo o adalimumab a una dosis inicial de 80 mg seguido de 40 mg en semanas alternas comenzando una semana después de la dosis inicial. Se permitieron dosis estables concomitantes con un inmunodepresor no biológico.

 

En el estudio UV I se evaluaron 217 pacientes con uveítis activa a pesar del tratamiento con corticoesteroides (prednisona oral a una dosis de entre 10 y 60 mg/día). Al comienzo del estudio todos los pacientes recibieron una dosis estandarizada de 60 mg/día de prednisona durante 2 semanas seguido de una pauta de reducción obligatoria, con una discontinuación completa de corticoesteroides en la semana 15.

 

En el estudio UV II se evaluaron 226 pacientes con uveítis inactiva que requerían tratamiento crónico con corticoesteroides (de 10 a 35 mg/día de prednisona oral) al inicio para controlar su enfermedad.

Posteriormente, los pacientes se sometieron a una pauta de reducción obligatoria con una discontinuación completa de corticoesteroides en la semana 19.

 

La variable primariade eficacia en ambos estudios fue “tiempo hasta el fracaso terapéutico”. Se definió el fracaso terapéutico mediante un resultado multicomponente basado en lesiones vasculares inflamatorias coriorretinianas o retinianas, grado de celularidad en la cámara anterior (CA), grado de turbidez vítrea (VH) y mejor agudeza visual corregida (BCVA).

 

Los pacientes que completaron los estudios UV I y UV II fueron aptos para inscribirse en un estudio de extensión no controlado a largo plazo con una duración planificada originalmente de 78 semanas. Se permitió a los pacientes continuar con el medicamento del estudio después de la semana 78 hasta que tuvieran acceso a  adalimumab.

 

Respuesta clínica

 

Los resultados de ambos estudios pusieron de manifiesto una reducción estadísticamente significativa del riesgo del fracaso terapéutico en pacientes tratados con adalimumab frente a aquellos pacientes que recibieron placebo (ver la Tabla 24). Ambos estudios demostraron un efecto temprano y sostenido de adalimumab en la tasa de fracaso terapéutico frente a placebo (ver la Figura 1).

 

Tabla 24

Tiempo hasta el fracaso terapéutico en los estudios UVI y UVII

Analisis Tratamiento	N	Fracaso N (%)	Timepo medio hasta el fracaso (meses)	HRa	IC del 95 % para HRa	Valor pb
Tiempo hasta el fracaso terapéutico en la semana 6 del estudio UV I o después de esta
Análisis principal (ITT)
placebo	107	84 (78,5)	3,0	--	--	--
adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36; 0,70	< 0,001
Tiempo hasta el fracaso terapéutico en la semana 2 del estudio UV II o después de esta
Análisis principal (ITT)
placebo	111	61 (55,0)	8,3	--	--	--
adalimumab	115	45 (39,1)	NEc	0,57	0,39; 0,84	0,004

Nota: El fracaso terapéutico hasta o después de la semana 6 (estudio UV I), o hasta o después de la semana 2 (estudio UV II), se contabilizó como efecto. Las retiradas por razones diferentes al fracaso terapéutico fueron monitorizadas hasta el momento de la retirada.

aHR de adalimumab frente a placebo de regresión proporcional de riesgos con el tratamiento como factor.

bValor dePbilateral de la prueba del orden logarítmico.

cNE = no estimable. Menos de la mitad de que un sujeto en riesgo tuviera un efecto.

 

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier que resumen el tiempo hasta el fracaso terapéutico en la semana 6 (estudio UV I) o en la semana 2 (Estudio UV II), o después de estas

 

Nota: Pn.º = placebo (Número de efectos/Número en riesgo); An.º = Adalimumab (Número de efectos/Número en riesgo).

 

En el estudio UV I se observaron diferencias estadísticamente significativas para cada componente del fracaso terapéutico en favor de adalimumab frente a placebo. En el estudio UV II, solo se observaron diferencias estadísticamente significativas para la agudeza visual, pero los otros componentes fueron numéricamente favorables a adalimumab.

 

De los 424 sujetos incluidos en la extensión no controlada a largo plazo de los estudios UV I y UV II, 60 de los sujetos se consideraron no aptos (p. ej., por desviaciones o por complicaciones secundarias a retinopatía diabética, debido a la cirugía de cataratas o a la vitrectomía) y fueron excluidos del análisis principal de eficacia. De los 364 pacientes restantes, 269 pacientes evaluables (74 %) alcanzaron las 78 semanas de tratamiento abierto con adalimumab. Partiendo del enfoque de los datos observados, 216 (80,3 %) estaban en inactividad (ninguna lesión inflamatoria activa, grado de celularidad en la cámara anterior ≤ 0,5+, grado VH ≤ 0,5+) con una dosis concomitante de esteroides ≤ 7,5 mg al día, y 178 (66,2 %) estaban en inactividad sin esteroides. La BCVA fue mejorada o mantenida (< 5 letras de deterioro) en el 88,6 % de los ojos en la semana 78. Los datos más allá de la semana 78 fueron generalmente consistentes con estos resultados, pero la cantidad de sujetos inscritos disminuyó después de este tiempo. En general, entre los pacientes que discontinuaron el estudio, el 18 % fue debido a efectos adversos, y el 8 % fue debido a una respuesta insuficiente al tratamiento de adalimumab.

 

Calidad de vida

 

Se midieron los resultados notificados por los pacientes respecto a la funcionalidad relacionada con la visión usando el cuestionario NEI VFQ-25. Adalimumab fue numéricamente favorable para la mayoría de las subpuntuaciones con diferencias medias estadísticamente significativas para visión general, dolor ocular, visión cercana, salud mental, y puntuación total en el estudio UV I, y para visión general y salud mental en el estudio UV II. En los efectos relacionados con la visión, no hubo resultados numéricamente favorables a adalimumab para visión de color en el estudio UV I y para visión de color, visión periférica y visión cercana en el estudio UV II.

 

Uveítis pediátrica

 

La seguridad y eficacia de adalimumab se evaluaron en un estudio controlado, aleatorizado, doble ciego con 90 pacientes pediátricos de edades entre 2 y < 18 años con uveítis anterior no infecciosa asociada a AIJ activa, los cuales fueron resistentes al menos a 12 semanas de tratamiento con metotrexato. Los pacientes recibieron placebo, o 20 mg de adalimumab (si < 30 kg) o 40 mg de adalimumab (si ≥ 30 kg) en semanas alternas en combinación con su dosis inicial de metotrexato.

La variable primaria fue “el tiempo hasta el fracaso terapéutico”. Los criterios determinantes del fracaso fueron un empeoramiento o una no mejora mantenida de la inflamación ocular; una mejora parcial con desarrollo de comorbilidades oculares mantenidas; o un empeoramiento de las comorbilidades, lo cual impedía el uso de medicamentos concomitantes y una suspensión del tratamiento por un largo periodo de tiempo.

 

Respuesta clínica:

 

Adalimumab retrasó de forma significativa el tiempo hasta el fracaso terapéutico, en comparación con el placebo (ver la Figura 2, P < 0,0001 de la prueba del orden logarítmico). La mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico fue de 24,1 semanas para los pacientes tratados con placebo, mientras que la mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico no se pudo estimar para los pacientes tratados con adalimumab porque menos de la mitad de ellos presentaron fracaso terapéutico. Adalimumab disminuyó significativamente el riesgo de fracaso terapéutico en un 75 % respecto a placebo, tal y como muestra el cociente de riesgos (HR = 0,25 [IC 95 %: 0,12 - 0,49]).

 

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier que resume el tiempo hasta el fracaso terapéutico en el estudio de uveítis pediátrica

 

Nota: P = Placebo (número en riesgo); A = Adalimumab (número en riesgo).

 

Inmunogenicidad

 

Durante el tratamiento con adalimumab se pueden desarrollar anticuerpos antialimumab. La formación de anticuerpos antiadalimumab se asocia a un incremento en el aclaramiento y una reducción de la eficacia de adalimumab.

No existe ninguna correlación aparente entre la presencia de anticuerpos antiadalimumab y la incidencia de los efectos adversos.

 

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

Absorción y distribución

 

La absorción y distribución de adalimumab tras la administración subcutánea de una dosis única de 40 mg, fue lenta, y se alcanzaron las concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días después de la administración. La media de biodisponibilidad absoluta de adalimumab fue del 64 %, calculada a partir de tres ensayos con una dosis subcutánea única de 40 mg. Tras la administración intravenosa de dosis únicas en un rango de 0,25 a 10 mg/kg, las concentraciones fueron proporcionales a la dosis. Tras la administración de dosis de 0,5 mg/kg (~40 mg), el aclaramiento osciló en el rango de 11 a 15 ml/hora, el volumen de distribución (Vss) entre 5 y 6 litros, y la semivida media de la fase terminal fue aproximadamente dos semanas. Las concentraciones de adalimumab en el líquido sinovial, determinadas en varios pacientes con artritis reumatoide, oscilaron entre el 31 y el 96 % de las plasmáticas.

 

Tras la administración subcutánea de 40 mg de adalimumab en semanas alternas en pacientes adultoscon artritis reumatoide (AR), la media de las concentraciones en el punto mínimo en el estado estacionario fue aproximadamente 5 μg/ml (sin tratamiento concomitante con metotrexato) y de 8 a 9 μg/ml (con metotrexato concomitante). Los niveles plasmáticos de adalimumab en el estado estacionario aumentaron más o menos proporcionalmente a la dosis tras la administración subcutánea de 20, 40 y 80 mg en semanas alternas y cada semana.

 

En pacientes adultos con psoriasis, la media de la concentración en el punto mínimo en el estado estacionario fue de 5 μg/ml durante el tratamiento en monoterapia con adalimumab 40 mg en semanas alternas.

 

En pacientes adultos con hidrosadenitis supurativa, con una dosis de 160 mg de adalimumab en la semana 0 seguido de 80 mg en la semana 2 se alcanzaron concentraciones séricas mínimas de adalimumab de aproximadamente 7 a 8 µg/ml en la semana 2 y la semana 4. La concentración media en el estado estacionario en la semana 12 hasta la semana 36 fue aproximadamente de 8 a 10 µg/ml durante el tratamiento con adalimumab 40 mg semanal.

 

La exposición de adalimumab en pacientes adolescentes con HS se predijo usando modelos de farmacocinética poblacional y simulación basado en la farmacocinética del conjunto de indicaciones en otros pacientes pediátricos (psoriasis pediátrica, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Crohn pediátrica, y artritis asociada a entesitis). La pauta posológica recomendada para HS en adolescentes es 40 mg en semanas alternas. Dado que la exposición a adalilumab se puede ver afectada por el tamaño corporal, los adolescentes con mayor peso corporal y una respuesta inadecuada se pueden beneficiar de la dosis recomendada en adultos de 40 mg semanales.

 

En pacientes con enfermedad de Crohn, con la dosis de carga de 80 mg de adalimumab en la semana 0, seguida de 40 mg de adalimumab en la semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas mínimas de adalimumab de aproximadamente 5,5 μg/ml durante el periodo de inducción. Con la dosis de carga de 160 mg de adalimumab en la semana 0, seguida de 80 mg de adalimumab en la semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas mínimas de adalimumab de aproximadamente 12 μg/ml durante el periodo de inducción. Se observaron niveles medios en el punto mínimo en el estado estacionario de aproximadamente 7 μg/ml en pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron una dosis de mantenimiento de 40 mg de adalimumab en semanas alternas.

 

En los pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn de moderada a grave, la dosis de inducción abiertacon adalimumab fue de 160/80 mg u 80/40 mg en las semanas 0 y 2, respectivamente, dependiendo de un corte de 40 kg de peso corporal. En la semana 4, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 en grupos de tratamiento de mantenimiento según su peso corporal a la dosis estándar (40/20 mg en semanas alternas) o dosis baja (20/10 mg en semanas alternas). La media (±DE) de la concentración sérica valle de adalimumab alcanzada en la semana 4fue 15,7 ± 6,6 μg/ml para pacientes ≥ 40 kg (160/80 mg) y 10,6 ± 6,1 μg/ml para pacientes < 40 kg (80/40 mg).

 

Para aquellos pacientes que permanecieron en el tratamiento aleatorizado, la media (±DE) de la concentración valle de adalimumab en la semana 52 fue de 9,5 ± 5,6 μg/ml para el grupo de la dosis estándar y 3,5 ± 2,2 μg/ml para el grupo de dosis bajas Se mantuvo la media de las concentraciones valle en los sujetos que continuaron el tratamiento con adalimumab en semanas alternas durante 52 semanas.Para aquellos pacientes en los que se produjo un aumento de dosis de la pauta posológica de semanas alternas a semanalmente, la media (±DE) de las concentraciones séricas de adalimumab en la semana 52 fue 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg semanalmente) y 6,7 ± 3,5 (20/10 mg semanalmente).

 

En pacientes con colitis ulcerosa, con la dosis de carga de 160 mg de adalimumab en la semana 0, seguida de 80 mg de adalimumab en la semana 2, se alcanzaron concentraciones plasmáticas mínimas de adalimumab de aproximadamente12 μg/ml durante el periodo de inducción. Se observaron niveles medios en el punto mínimo en el estado estacionario de aproximadamente 8 μg/ml en pacientes con colitis ulcerosa que recibieron una dosis de mantenimiento de 40 mg de adalimumab en semanas alternas.

 

Tras la administración subcutánea de una dosis basada en el peso corporal de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa, la concentración sérica media de adalimumab en el punto mínimo del estado estacionario fue de 5,01 ± 3,28 μg/ml en la semana 52. Para pacientes que recibieron 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana, la concentración sérica media (± DE) de adalimumab en el punto mínimo del estado estacionario fue de 15,7 ± 5,60 μg/ml en la semana52.

 

En pacientes adultos con uveítis, una dosis de carga de 80 mg de adalimumab en la semana 0 seguida de 40 mg de adalimumab en semanas alternas comenzando en la semana 1 permitió alcanzar concentraciones medias en el estado estacionario de aproximadamente 8 a 10 μg/ml.

 

La exposición de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis se predijo usando modelos de farmacocinética poblacional y simulación basado en la farmacocinética del conjunto de indicaciones en otros pacientes pediátricos (psoriasis pediátrica, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Crohn pediátrica, y artritis asociada a entesitis). No se dispone de datos de exposición clínica sobre el uso de una < 6 años. Las exposiciones predichas indican que en ausencia de metotrexato, una dosis de carga puede llevar a un aumento inicial de la exposición sistémica.

 

La modelización y simulación de la farmacocinética/farmacodinámica y la farmacocinética de la población predijo una exposición a adalimumab y eficacia similar en pacientes tratados con80 mg cada dos semanas comparado con 40 mg semanal (incluyendo pacientes adultos con AR, HS, CU, EC o Ps, pacientes con HS adolescentes y pacientes pediátricos ≥ 40 kg con EC y CU).

 

Relación exposición-respuesta en población pediátrica

 

Partiendo de losdatos de ensayos clínicos en pacientes con AIJ (AIJp y ARE) se estableció una relación exposición-respuesta entre las concentraciones plasmáticas y la respuesta PedACR50. La concentración plasmática aparente de adalimumab que produce la mitad del máximo de probabilidad de respuesta PedACR50 (EC50) fue 3 μg/ml (95 % IC: 1-6 μg/ml).

 

Las relaciones exposición-respuesta entre la concentración de adalimumab y la eficacia en pacientes pediátricos con placas psoriásicas crónicas graves se establecieron por PASI 75 y PGA de sin lesiones o mínimas, respectivamente. PASI 75 y PGA de sin lesiones o mínimas aumentó con el aumento de las concentraciones de adalimumab ambas con un EC50 aparente de aproximadamente 4,5 μg/ml (95 % IC 0,4- 47,6 y 1,9-10,5, respectivamente).

 

Eliminación

 

Los análisis farmacocinéticos poblacionales con datos de aproximadamente 1300 pacientes con AR revelaron una tendencia a una mayor correlación directa entre el incremento aparente del aclaramiento de adalimumab y el peso corporal. Después de un ajuste según las diferencias de peso corporal, se observó que el efecto del sexo y la edad sobre el aclaramiento de adalimumab era mínimo. Los niveles plasmáticos de adalimumab libre (no unido a anticuerpos anti-adalimumab, AAA) se observó que eran inferiores en pacientes con AAA cuantificables.

 

Insuficiencia renal o hepática

 

Adalimumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única, a dosis repetidas y genotoxicidad.

 

Se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad en el desarrollo embriofetal/perinatal en monos cinomolgos con dosis de 0, 30 y 100 mg/kg (9-17 monos/grupo) que no ha revelado indicios de daños fetales debidos a adalimumab. No se llevaron a cabo ni estudios de carcinogénesis ni de evaluación estándar de la fertilidad y de la toxicidad posnatal con adalimumab debido a la falta de modelos apropiados para estudiar un anticuerpo con reactividad cruzada limitada al TNF del roedor y al desarrollo de anticuerpos neutralizantes en roedores.

 

6. Datos farmacéuticos

 

6.1. Lista de excipientes

 

Ácido acético

Acetato de sodio trihidrato

Glicina

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

 

6.2. Incompatibilidades

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

6.3. Periodo de validez

 

3 años

 

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

Conservar en nevera (2 ºC – 8 ºC). No congelar.

Conservar la jeringa precargada o la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

 

La jeringa precargada o pluma precargada de Yuflyma se puede almacenar a una temperatura máxima de 25 ºC durante un periodo de hasta 31 días. La jeringa precargada o pluma precargada debe protegerse de la luz, y desecharse si no se utiliza en el plazo de 31 días.

 

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Solución inyectable en un jeringa precargada (vidrio de tipo I) con una goma de bromobutilo) y una aguja con un protector de aguja (elastómero termoplástico).

 

Envases de:

• 1 jeringa precargada (0,8 ml de solución estéril) con 2 toallitas impregnadas en alcohol.

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en jeringa precargada con protector de aguja

 

La jeringa es de vidrio tipo I y contiene un émbolo (goma de bromobutilo) y una aguja con protector de aguja (elastómero termoplástico).

 

Envases de:

• 1 jeringa precargada con protector de aguja (0,8 ml de solución estéril) con 2 toallitas impregnadas en alcohol.

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Solución inyectable en una pluma precargada para uso del paciente que contiene un jeringa precargada. La jeringa de dentro de la pluma es de vidrio de tipo I y contiene un émbolo (goma de bromobutilo) y una aguja con protector de aguja (elastómero termoplástico).

 

Envases de:

• 1 pluma precargada (0,8 ml de solución estéril) con 2 toallitas impregnadas en alcohol.
• 3 plumas precargadas (0,8 ml de solución estéril) con 4 toallitas impregnadas en alcohol.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

7. Titular de la autorización de comercialización

 

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hungría

 

8. Número(s) de autorización de comercialización

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

EU/1/20/1513/013

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en jeringa precargada con protector de aguja

 

EU/1/20/1513/014

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en pluma precargada

 

EU/1/20/1513/015

EU/1/20/1513/016

 

9. Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización

 

Fecha de la primera autorización: 11/febrero/2021

 

10. Fecha de la revisión del texto

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentoshttp://www.ema.europa.eu

---

Additional Resources Included in Document

---

Entry 1 - fullUrl = 8fd325b1-6e78-4ff3-abae-63afa385df79

Resource Composition:

electronic Product Information (ePI) document

Entry 3 - fullUrl = 41f12f50-aea1-4a0e-a087-b9bb7f4901b7

Resource Bundle:

Document Details

Generated Narrative: Bundle Prospecto

Document Subject

Unable to resolve subject ''

---

Document Content

electronic Product Information (ePI) document

---

Prospecto

Prospecto: información para el paciente

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en pluma precargada

adalimumab

 

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

 

 

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

• Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
• Su médico le dará unatarjeta de información para el paciente, que contiene información de seguridad importante que necesita conocer antes de empezar a usar y durante el tratamiento con Yuflyma. Lleve estatarjeta de información para el pacientecon usted durante el tratamiento y los 4 meses después de su última inyección de Yuflyma.
• Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
• Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
• Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

 

Contenido del prospecto

 

1. Qué es Yuflyma y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Yuflyma
3. Cómo usar Yuflyma
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Yuflyma
6. Contenido del envase e información adicional
7. Instrucciones de uso

 

 

1. Qué es Yuflyma y para qué se utiliza

 

Yuflyma contiene el principio activo adalimumab, un medicamento que actúa sobre su sistema inmune (defensa).

 

Yuflyma está indicado para el tratamiento de las siguientes enfermedades inflamatorias:

• Artritis reumatoide
• Psoriasis en placas
• Hidrosadenitis supurativa
• Enfermedad de Crohn
• Colitis ulcerosa
• Uveítis no infecciosa

 

El principio activo en Yuflyma, adalimumab, es un anticuerpo monoclonal humano. Los anticuerpos monoclonales son proteínas que atacan a una diana específica.

 

La diana de adalimumab es una proteína llamada factor de necrosis tumoral (TNFa), que interviene en el sistema inmune (defensa) y se encuentra en niveles elevados en las enfermedades inflamatorias mencionadas arriba. Mediante el ataque al TNFa, Yuflyma disminuye el proceso de inflamación en esas enfermedades.

 

Artritis reumatoide

 

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria de las articulaciones.

 

Yuflyma se utiliza para tratar la artritis reumatoide de moderada a grave en adultos. Puede que se le administren antes otros medicamentos modificadores de la enfermedad como metotrexato. Si la respuesta a estos medicamentos no es suficiente, se le administrará Yuflyma.

 

Yuflyma también puede usarse en el tratamiento de la artritis reumatoide grave, activa y progresiva sin tratamiento previo con metotrexato.

 

Yuflyma puede reducir el daño de las articulaciones producido por la enfermedad inflamatoria y ayudar a que se muevan con más libertad.

 

El médico decidirá si Yuflyma debe utilizarse con metotrexato o en monoterapia.

 

Psoriasis en placas

 

La psoriasis en placas es una enfermedad de la piel que causa áreas enrojecidas, escamosas, con costras y cubiertas por escamas plateadas. La psoriasis en placas también puede afectar a las uñas, provocando que se deterioren, se engrosen y se levanten del lecho de la uña, lo cual puede ser doloroso.

 

Yuflyma se utiliza para tratar la psoriasis crónica en placas de moderada a grave en adultos.

 

Hidrosadenitis supurativa

 

La hidrosadenitis supurativa (a veces denominada acné inverso) es una enfermedad inflamatoria de la piel crónica y, a menudo, dolorosa. Los síntomas pueden incluir nódulos sensibles (bultos) y abscesos (forúnculos) que pueden secretar pus. Normalmente afecta a áreas específicas de la piel, como debajo del pecho, de las axilas, zona interior de los muslos, ingle y nalgas. También puede haber cicatrices en las áreas afectadas.

 

Yuflyma se utiliza para tratar

• la hidrosadenitis supurativa de moderada a grave en adultos y
• la hidrosadenitis supurativa de moderada a grave en adolescentes desde 12 a 17 años.

 

Yuflyma puede reducir el número de nódulos y abscesos provocados por la enfermedad, y el dolor que normalmente va asociado a esta enfermedad. Puede haber recibido primero otros medicamentos. Si la respuesta a estos medicamentos no es suficiente, se le administrará Yuflyma.

 

Enfermedad de Crohn

 

Enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo. Yuflyma se utiliza para tratar

• la enfermedad de Crohn de moderada a grave en adultos y
• la enfermedad de Crohn de moderada a grave en niños y adolescentes desde los 6 hasta los 17 años.

 

Puede haber recibido primero otros medicamentos. Si la respuesta a estos medicamentos no es suficiente, se le administrará Yuflyma.

 

Colitis ulcerosa

 

La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria del intestino grueso.

 

Yuflyma se utiliza para tratar

• la colitis ulcerosa de moderada a grave en adultos y
• la colitis ulcerosa de moderada a grave en niños y adolescentes desde los 6 hasta los 17 años.

 

Puede haber recibido primero otros medicamentos. Si la respuesta a estos medicamentos no es suficiente, se le administrará Yuflyma.

 

Uveítis no infecciosa

 

La uveítis no infecciosa es una enfermedad inflamatoria que afecta a ciertas partes del ojo. Yuflyma se utiliza para tratar

• adultos con uveítis no infecciosa con inflamación que afecta a la parte posterior del ojo y
• niños desde los 2 años de edad con uveítis crónica no infecciosa con inflamación que afecta a la parte frontal del ojo.

 

Esta inflamación puede conllevar una disminución de la visión o la presencia de motas en el ojo (puntos negros o líneas delgadas que se mueven a lo largo del campo de visión). Yuflyma actúa reduciendo esta inflamación.

 

Puede haber recibido primero otros medicamentos. Si la respuesta a estos medicamentos no es suficiente, se le administrará Yuflyma.

 

 

2. Qué necesita saber antes de empezar a <tomar><usar> Qué necesita saber antes de empezar a usar Yuflyma

 

No utilice Yuflyma:

 

• Si es alérgico a adalimumab o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

 

• Si tiene tuberculosis activa u otras infecciones graves (ver "Advertencias y precauciones”). Es importante que informe a su médico si tiene síntomas de infección, por ejemplo, fiebre, heridas, sensación de cansancio, problemas dentales.

 

• Si tiene insuficiencia cardíaca moderada o grave. Es importante que informe a su médico si ha tenido o tiene una cardiopatía grave (ver “Advertencias y precauciones").

 

Advertencias y precauciones

 

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a usar Yuflyma.

 

Reacciones alérgicas

 

• Si tuviera una reacción alérgica con síntomas como opresión en el pecho, dificultad para respirar, mareo, hinchazón o sarpullido, interrumpa la administración de Yuflyma y póngase en contacto con su médico inmediatamente ya que, en casos raros, estas reacciones pueden poner en peligro la vida.

 

Infecciones

 

• Si padece cualquier infección, incluyendo infección crónica o una infección localizada en alguna parte del cuerpo (por ejemplo: una úlcera en la pierna), consulte a su médico antes de comenzar el tratamiento con Yuflyma. Si no está seguro, póngase en contacto con su médico.

 

• Podría contraer infecciones con más facilidad mientras recibe el tratamiento con Yuflyma. Este riesgo puede ser mayor si tiene dañados los pulmones. Estas infecciones pueden ser graves e incluyen:

 

• tuberculosis
• infecciones causadas por virus, hongos, parásitos o bacterias
• infección grave en la sangre (sepsis)

 

En casos raros, estas infecciones podrían poner en peligro su vida. Es importante que en el caso de que tenga síntomas como fiebre, heridas, cansancio o problemas dentales, se lo diga a su médico. Su médico puede indicarle que deje de usar Yuflyma durante algún tiempo.

 

• Informe a su médico si reside o viaja por regiones en las que las infecciones fúngicas (por ejemplo, histoplasmosis, coccidiomicosis o blastomicosis) son muy frecuentes.

 

• Informe a su médico si ha sufrido infecciones recurrentes u otros trastornos que aumenten el riesgo de infecciones.

 

• Si tiene más de 65 años puede ser más susceptible de padecer infecciones mientras está en tratamiento con Yuflyma. Tanto usted como su médico deben prestar atención especial a la aparición de signos de infección mientras esté siendo tratado con Yuflyma. Es importante que en el caso de que tenga síntomas de infecciones como fiebre, heridas, cansancio o problemas dentales, se lo diga a su médico.

 

Tuberculosis

 

• Es muy importante que avise a su médico si ha sufrido tuberculosis en alguna ocasión o si ha estado en contacto directo con alguien que haya padecido tuberculosis. Si tiene tuberculosis activa, no debe usar Yuflyma.
• Dado que se han notificado casos de tuberculosis en pacientes en tratamiento con Yuflyma, su médico le examinará en busca de signos o síntomas de tuberculosis antes de comenzar su tratamiento con Yuflyma. Esto incluirá la realización de una evaluación médica minuciosa, incluyendo su historia médica y las pruebas apropiadas de diagnóstico (por ejemplo radiografía de tórax y la prueba de la tuberculina). La realización y resultados de estas pruebas debe anotarse en sutarjeta de información para el paciente.
• Se puede desarrollar tuberculosis durante el tratamiento incluso si usted ha recibido el tratamiento para prevenir la tuberculosis.
• Si apareciesen síntomas de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, pérdida de peso, falta de energía, febrícula) o de cualquier otra infección durante o una vez finalizado el tratamiento, póngase en contacto inmediatamente con su médico.

 

Hepatitis B

 

• Informe a su médico si es usted portador del virus de la hepatitis B (VHB), si ha tenido infecciones activas con VHB activo o si piensa que podría correr riesgo de contraer el VHB.
• Su médico le debe realizar un análisis para el VHB. En las personas portadoras del VHB, Yuflyma puede causar que el virus vuelva a ser activo.
• En casos raros, especialmente si está tomando otros medicamentos que suprimen el sistema inmunitario, la reactivación del VHB puede poner en peligro su vida.

 

Cirugía o intervención dental

 

• Si le van a realizar una intervención quirúrgica o dental, informe a su médico de que está tomando Yuflyma. Su médico le puede recomendar que interrumpa temporalmente el tratamiento con Yuflyma.

 

Enfermedad desmielinizante

 

• Si padece o desarrolla una enfermedad desmielinizante (una enfermedad que afecta a la capa de aislamiento alrededor de los nervios, como la esclerosis múltiple), su médico decidirá si debe ser tratado o continuar en tratamiento con Yuflyma. Informe inmediatamente a su médico si experimenta síntomas como cambios en la visión, debilidad en brazos o piernas o entumecimiento u hormigueo en cualquier parte del cuerpo.

 

Vacunaciones

 

• Ciertas vacunas pueden causar infecciones y no deben administrarse si se está en tratamiento con Yuflyma.

 

• Consulte con su médico antes de recibir cualquier vacuna.
• Si es posible, se recomienda que los niños reciban las vacunas previstas para su edad antes de iniciar el tratamiento con Yuflyma.
• Si ha recibido Yuflyma mientras estaba embarazada, su bebé puede estar en mayor riesgo de contraer una infección durante aproximadamente cinco meses después de la última dosis de Yuflyma que recibió durante el embarazo. Es importante que informe a los médicos de su hijo y a otros profesionales sanitarios sobre su uso de Yuflyma durante el embarazo, para que ellos puedan decidir si su hijo debe recibir alguna vacuna.

 

Insuficiencia cardíaca,

 

• Si padece insuficiencia cardiaca leve y está en tratamiento con Yuflyma, el médico debe hacerle un seguimiento continuo de su insuficiencia cardiaca. Es importante que informe a su médico si ha tenido o tiene alguna cardiopatía grave. En caso de que aparezcan nuevos síntomas de insuficiencia cardíaca o empeoren los actuales (por ejemplo: dificultad al respirar, o hinchazón de los pies), debe ponerse en contacto con su médico inmediatamente. Su médico decidirá si debe recibir Yuflyma.

 

Fiebre, hematomas, sangrado o aspecto pálido

 

• En algunos pacientes, el organismo puede ser incapaz de producir suficientes células sanguíneas que ayudan al cuerpo a luchar contra las infecciones o contribuyen a parar las hemorragias. Su médico puede decidir que suspenda el tratamiento. Si tiene fiebre persistente, ligeros hematomas, sangra muy fácilmente o está muy pálido, consulte inmediatamente a su médico.

 

Cáncer

 

• En muy raras ocasiones se han dado casos de ciertos tipos de cáncer en niños y adultos tratados con Yuflyma u otros agentes que bloquean el TNF.

 

• Las personas con artritis reumatoide de grados más graves y que padezcan la enfermedad desde hace mucho tiempo pueden tener un riesgo mayor que la media de desarrollar un linfoma (un cáncer que afecta al sistema linfático) y leucemia (un cáncer que afecta a la sangre y a la médula ósea).
• Si toma Yuflyma el riesgo de padecer linfoma, leucemia u otros tipos de cáncer puede aumentar. Se ha observado, en raras ocasiones, un tipo de linfoma poco frecuente y grave en pacientes en tratamiento con Yuflyma. Algunos de estos pacientes recibían tratamiento también con azatioprina o 6- mercaptopurina.
• Informe a su médico si está tomando azatioprina o 6-mercaptopurina con Yuflyma.
• Se han observado casos cáncer de piel no melanomatoso en pacientes que usan Yuflyma.
• Informe a su médico si durante o después del tratamiento aparecen nuevas lesiones en su piel o si las lesiones existentes cambian de apariencia.

 

• Se han registrado cánceres, diferentes del linfoma, en pacientes con una determinada enfermedad pulmonar, denominada Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), tratados con otro agente bloqueante del TNF. Si tiene EPOC, o fuma mucho, debe consultar a su médico si el tratamiento con un bloqueante del TNF es adecuado en su caso.

 

Enfermedad autoinmunitaria

 

• En raras ocasiones el tratamiento con Yuflyma podría dar lugar a un síndrome similar al lupus. Contacte con su médico si tiene síntomas como erupción persistente sin explicación, fiebre, dolor de las articulaciones o cansancio.

 

Niños y adolescentes

 

• Vacunación: si es posible, su hijo debe ponerse al día con todas las vacunas antes de usar Yuflyma.

 

Uso de Yuflyma con otros medicamentos

 

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar cualquier otro medicamento, No debe tomar Yuflyma con medicamentos que contengan los siguientes principios activos debido a un incremento del riesgo de infecciones graves:

 

• anakinra
• abatacept.

 

Yuflyma puede tomarse junto con:

• metotrexato
• ciertos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, sulfasalazina, hidroxicloroquina, leflunomida y preparaciones inyectables a base de sales de oro)
• corticoides o medicamentos para el dolor, incluidos los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

 

Si tiene alguna duda, consulte a su médico.

 

Embarazo y lactancia

 

• Debe considerar el uso de métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo y continuar su uso durante al menos 5 meses después del último tratamiento con Yuflyma.
• Si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico sobre el uso de este medicamento.
• Yuflyma debe usarse durante el embarazo, solo si es necesario.
• Según un estudio en el embarazo, no hubo un mayor riesgo de defectos congénitos cuando la madre había recibido tratamiento con Yuflyma durante el embarazo comparado con las madres con la misma enfermedad que no recibieron tratamiento con Yuflyma.
• Yuflyma puede usarse durante la lactancia.
• Si recibe Yuflyma mientras está embarazada, su hijo puede tener un riesgo más alto de contraer una infección.
• Es importante que informe a los médicos de su hijo y a otros profesionales sanitarios sobre su uso de Yuflyma durante el embarazo, antes de que el hijo reciba alguna vacuna. Para obtener más información sobre las vacunas ver la sección “Advertencias y precauciones".

 

Conducción y uso de máquinas

 

Yuflyma puede tener un pequeño efecto sobre la capacidad para conducir, montar en bicicleta o utilizar máquinas. Puede producirse sensación de que la habitación da vueltas y alteraciones de la visión después de utilizar Yuflyma.

 

YUFLYMA contiene sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 0,8 ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”

 

 

3. Cómo usar Yuflyma

 

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

 

Yuflyma se inyecta bajo la piel (vía subcutánea). Está disponible en presentaciones de 40 mg y presentaciones de 80 mg en jeringa precargada y / o pluma precargada. Por lo tanto, no es posible utilizar Yuflyma para los niños que requieren menos de 40 mg de dosis. Si esta dosis es necesaria, deben utilizarse otros medicamentos adalimumab.

 

Artritis reumatoide
Edad o peso corporal	¿Cuánto y con qué frecuencia se debe tomar?	Notas
Adultos	40 mg cada dos semanas	En la artritis reumatoide,continúa el tratamiento con metotrexato durante el uso de Yuflyma. Si el médico decide que el metotrexato es inapropiado, puede administrarse Yuflyma en monoterapia.   Si presenta artritis reumatoide y no recibe metotrexato con su tratamiento con Yuflyma, el médico puede decidir administrarle 40 mg de Yuflyma cada semana u 80 mg cada dos semanas.

 

Psoriasis en placas
Edad o peso corporal	¿Cuánto y con qué frecuencia se debe tomar?	Notas
Adultos	La dosis inicial es de 80 mg (una inyección de 80 mg), seguida de 40 mg en semanas alternas comenzando una semana después de la primera dosis.	Si obtiene una respuesta inadecuada, el médico puede aumentar la dosis a 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas.

 

Hidrosadenitis supurativa
Edad o peso corporal	¿Cuánto y con qué frecuencia se debe tomar?	Notas
Adultos	La dosis inicial es de 160 mg (dos inyecciones de 80 mg en un día o un inyeccion de 80 mg al día durante dos días consecutivos), seguida de una dosis de 80 mg (un inyeccion de 80 mg) dos semanas más tarde. Después de dos semanas más, continuar con una dosis de 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas, según lo que le haya recetado el médico.	Se recomienda que utilice antiséptico a diario en las zonas afectadas
Adolescentes de 12 a 17 años de edad con un peso de 30 kg o más	La dosis inicial es de 80 mg (una inyección de 80 mg), seguida de 40 mg en semanas alternas comenzando una semana después.	Si obtiene una respuesta inadecuada, con Yuflyma de 40 mg cada dos semanas, su médico puede aumentar la dosis a 40 mg semanales u 80 mg cada dos semanas. Se recomienda que utilice un antiséptico a diario en las zonas afectadas

 

Enfermedad de Crohn
Edad o peso corporal	¿Cuánto y con qué frecuencia se debe tomar?	Notas
Niños, adolescentes y adultos a partir de los 6 años de edad con peso de 40 kg o más	La dosis inicial es de 80 mg (una inyección de 80 mg), seguida de 40 mg dos semanas más tarde.   Si se necesita una respuesta más rápida, el médico puede prescribir una primera dosis de 160 mg (dos inyecciones de 80 mg en un día o una inyección de 80 mg al día durante dos días consecutivos) seguida de 80 mg (una inyección de 80 mg) dos semanas más tarde.   A partir de ese momento, la dosis habitual es de 40 mg cada dos semanas.	El médico puede aumentar la frecuencia de la dosis a 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas.

 

Colitis ulcerosa
Edad o peso corporal	¿Cuánto y con qué frecuencia se debe tomar?	Notas
Adultos	La dosis inicial es de 160 mg (dos inyecciones de 80 mg en un día o una inyeccion de 80 mg al día durante dos días consecutivos), seguidas de 80 mg (una inyección 80 mg) dos semanas más tarde.   A partir de ese momento, la dosis habitual es de 40 mg cada dos semanas.	El médico puede aumentar la frecuencia de la dosis a 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas
Niños y adolescentes desde los 6 años de edad con un peso inferior a 40 kg	Primera dosis de 80 mg (una inyeccion de 80 mg en un día), seguida de 40 mg (una inyección de 40 mg) dos semanas después. A partir de entonces, la dosis habitual es de 40 mg en semanas alternas.	Debe continuar utilizando Yuflyma a la dosis habitual, incluso después de cumplir los 18 años
Niños y adolescentes desde los 6 años de edad con un peso de 40 kg o superior	Primera dosis de 160 mg (dos inyecciones de 80 mg en un día o una inyeccion de 80 mg al día en dos días consecutivos), seguida de 80 mg (una inyeccion de 80 mg en un día) dos semanas después. A partir de entonces, la dosis habitual es de 80 mg en semanas alternas.	Debe continuar utilizando Yuflyma a la dosis habitual, incluso después de cumplir los 18 años

 

Uveítis no infecciosa
Edad o peso corporal	¿Cuánto y con qué frecuencia se debe tomar?	Notas
Adultos	La dosis inicial es de 80 mg (una inyección de 80 mg), seguida de 40 mg cada dos semanas empezando una semana después de la primera dosis.	Los corticoesteroides u otros medicamentos que afectan el sistema inmunitario pueden seguir tomándose mientras se utiliza Yuflyma. Yuflyma también se puede administrar solo.
Niños y adolescentes a partir de los 2 años de edad con un peso inferior a 30 kg	40 mg cada dos semanas	El médico le puede recetar una dosis inicial de 80 mg que se administrará una semana antes de empezar con la pauta habitual de 40 mg cada dos semanas. Yuflyma se recomienda para uso en combinación con metotrexato

 

 

Forma y vía de administración

 

Yuflyma se administra por inyección bajo la piel (por inyección subcutánea).

 

En la sección 7 “Instrucciones de uso”, se proporcionan las instrucciones detalladas sobre cómo inyectar Yuflyma.

Si usa más Yuflyma del que debe

 

Si accidentalmente se inyecta Yuflyma con más frecuencia que la pautada por su médico o farmacéutico, informe de ello a su médico o farmacéutico. Siempre lleve el embalaje exterior del medicamento consigo, incluso si está vacío.

 

Si olvidó usar Yuflyma

 

Si olvida administrarse una inyección, debe inyectarse la siguiente dosis de Yuflyma tan pronto como lo recuerde. Después se administrará la siguiente dosis como habitualmente, como si no se hubiese olvidado una dosis.

 

Si interrumpe el tratamiento con Yuflyma

 

La decisión de dejar de usar Yuflyma se debe comentar con el médico. Los síntomas pueden volver si deja de usar Yuflyma.

 

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

 

 

4. Posibles efectos adversos

 

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. La mayoría de los efectos adversos son leves a moderados. Sin embargo, algunos pueden ser graves y requerir tratamiento. Los efectos secundarios pueden aparecer al menos hasta 4 meses después de la última inyección de Yuflyma.

 

Póngase en contacto con el médico inmediatamente si nota cualquiera de los siguientes efectos

 

• erupción grave, urticaria u otros signos de reacción alérgica
• hinchazón de cara, manos, pies
• dificultad para respirar, tragar
• falta de aliento con la actividad física o al estar tumbado o hinchazón de pies.

 

Póngase en contacto con el médico tan pronto como sea posible si nota alguno de los siguientes efectos

 

• signos de infección, como fiebre, ganas de vomitar, heridas, problemas dentales, sensación de quemazón al orinar
• sensación de debilidad o cansancio
• tos
• hormigueo
• entumecimiento
• visión doble
• debilidad en brazos o piernas
• una protuberancia o una herida abierta que no se cura
• signos y síntomas de alteraciones en la sangre como fiebre persistente, cardenales, hemorragias y palidez

 

Los síntomas descritos anteriormente pueden ser signos de los efectos secundarios mencionados a continuación, que se han observado con Yuflyma.

 

Muy frecuentes(pueden afectar a más de 1 persona de cada 10)

 

• reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo dolor, hinchazón, enrojecimiento o picor)
• infecciones de las vías respiratorias (incluyendo resfriado, moqueo, sinusitis, neumonía)
• cefalea
• dolor abdominal
• náuseas y vómitos
• erupción cutánea
• dolor musculoesquelético

 

Frecuentes(pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

 

• infecciones graves (incluyendo envenenamiento sanguíneo y gripe)
• infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis),
• infecciones de la piel (incluyendo celulitis y herpes)
• infecciones de oído
• infecciones orales (incluyendo infección dental y llagas)
• infecciones del sistema reproductor
• infección urinaria
• infecciones por hongos
• infecciones en las articulaciones
• tumores benignos
• cáncer de piel
• reacciones alérgicas (incluyendo alergia estacional)
• deshidratación
• cambios de humor (incluyendo depresión)
• ansiedad
• dificultad para dormir
• alteraciones sensoriales como hormigueo, escozor o entumecimiento
• migraña
• compresión de la raíz nerviosa (incluyendo dolor en la parte baja de la espalda y en las piernas)
• alteraciones de la visión
• inflamación del ojo
• inflamación del párpado e hinchazón del ojo
• vértigo (sensación de mareo o de que todo da vueltas)
• sensación pulso acelerado
• presión arterial alta
• rubor
• hematoma (acumulación de sangre fuera de los vasos sanguíneos)
• tos
• asma
• falta de aliento
• sangrado gastrointestinal
• dispepsia (indigestión, hinchazón y ardor)
• reflujo ácido
• síndrome del ojo seco (incluyendo sequedad en ojos y boca)
• picor
• sarpullido con picor
• hematomas
• inflamación de la piel (como eczema)
• rotura de uñas de las manos y los pies
• aumento de la transpiración
• pérdida de cabello
• psoriasis de nueva aparición o empeoramiento de la psoriasis existente
• espasmos musculares
• sangre en la orina
• problemas renales
• dolor torácico
• edema (hinchazón)
• fiebre
• disminución de plaquetas en sangre, lo que incrementa el riesgo de sangrado o hematomas
• Deterioro de la cicatrización

 

Poco frecuentes(pueden afectar hasta a 1 de cada 100 personas)

 

• infecciones oportunistas (que incluyen tuberculosis y otras infecciones que ocurren cuando la resistencia a la enfermedad disminuye)
• infecciones neurológicas (incluyendo meningitis vírica)
• infecciones del ojo
• infecciones bacterianas
• diverticulitis (inflamación e infección del intestino grueso)
• cáncer
• cáncer que afecta al sistema linfático
• melanoma**
• trastornos inmunitarios que pueden afectar a los pulmones, piel y ganglios linfáticos (la presentación más frecuente es sarcoidosis)
• vasculitis (inflamación de los vasos sanguíneos)
• temblor (sentirse tembloroso)
• neuropatía (trastorno del sistema nervioso)
• accidente cerebrovascular
• pérdida de audición, zumbidos
• sensación de pulso irregular como brincos
• problemas del corazón que pueden causar dificultad para respirar o hinchazón de tobillos
• ataque de corazón
• saco en la pared de una arteria mayor, inflamación y coagulación en una vena, bloqueo de un vaso sanguíneo
• enfermedades pulmonares que pueden causar dificultad para respirar (incluyendo inflamación)
• embolia pulmonar (bloqueo de una arteria del pulmón)
• derrame pleural (almacenamiento anormal de fluido en el espacio pleural)
• inflamación del páncreas que causa un dolor grave en el abdomen y la espalda
• dificultad para tragar
• edema facial (hinchazón de la cara)
• inflamación de la vesícula biliar, cálculos en la vesícula biliar
• hígado graso
• sudores nocturnos
• cicatriz
• descomposición muscular anormal
• lupus eritematoso sistémico (incluyendo inflamación de la piel, corazón, pulmones, articulaciones y otros órganos)
• interrupciones del sueño
• impotencia
• inflamaciones

 

Raros(pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas)

 

• leucemia (cáncer que afecta a la sangre y la médula ósea)
• reacción alérgica grave con choque
• esclerosis múltiple
• alteraciones nerviosas (como inflamación del nervio óptico y síndrome de Guillain-Barré que puede provocar debilidad muscular, sensaciones anormales, hormigueo en los brazos y la parte superior del cuerpo)
• parada cardiaca
• fibrosis pulmonar (cicatriz en el pulmón)
• perforación intestinal (orificio en el intestino)
• hepatitis
• reactivación del virus de la hepatitis B
• hepatitis autoinmunitaria (inflamación del hígado causada por el propio sistema inmunitario del cuerpo)
• vasculitis cutánea (inflamación de los vasos sanguíneos en la piel)
• síndrome de Stevens-Johnson (los primeros síntomas incluyen malestar, fiebre, dolor de cabeza y sarpullido)
• edema facial (hinchazón de la cara) asociado a reacciones alérgicas
• eritema multiforme (erupción cutánea inflamatoria)
• síndrome parecido al lupus
• angioedema (hinchazón localizada de la piel)
• reacción liquenoide en la piel (sarpullido rojizo-morado con picor)

 

Frecuencia no conocida(no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 

• linfoma hepatoesplénico de linfocitos T (cáncer sanguíneo raro que a menudo es mortal)
• carcinoma de células de Merkel (un tipo de cáncer de piel)
• Sarcoma de Kaposi, un cáncer poco frecuente relacionado con la infección por el virus del herpes humano 8. El sarcoma de Kaposi suele aparecer como lesiones de color púrpura en la piel.
• Insuficiencia hepática
• empeoramiento de una enfermedad llamada dermatomiositis (visto como erupción cutánea acompañada de debilidad muscular)
• Aumento de peso (para la mayoría de pacientes, el aumento de peso fue reducido)

 

Algunos efectos adversos observados con Yuflyma pueden no tener síntomas y solo pueden ser identificados mediante un análisis de sangre. Estos incluyen:

 

Muy frecuentes(pueden afectar a más de 1 persona de cada 10)

 

• bajo recuento sanguíneo de glóbulos blancos
• bajo recuento sanguíneo de glóbulos rojos
• aumento de los lípidos en sangre
• aumento de las enzimas hepáticas

 

Frecuentes(pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

 

• alto recuento sanguíneo de glóbulos blancos
• bajo recuento sanguíneo de plaquetas
• aumento de ácido úrico de la sangre
• valores anormales de sodio en sangre
• bajo nivel de calcio en sangre
• bajo nivel de fosfato en sangre
• azúcar en sangre alto
• valores altos de lactato deshidrogenasa en sangre
• presencia de autoanticuerpos en sangre
• bajo nivel de potasio en sangre

 

Poco frecuentes(pueden afectar hasta a 1 de cada 100 personas)

 

• valores de bilirrubina elevados (análisis de función hepática en sangre)

 

Raros(pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas)

 

• recuentos bajos en sangre para células blancas, células rojas y plaquetas

Comunicación de efectos adversos

 

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través delsistema nacional de notificación incluido en elApéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

 

 

5. Conservación de Yuflyma

 

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

 

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de “CAD”.

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC - 8 ºC). No congelar.

 

Mantener la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

 

Conservación alternativa:

 

Cuando sea necesario (por ejemplo cuando esté de viaje), puede almacenar una pluma precargada individual de Yuflyma con protector de aguja a temperatura ambiente (hasta 25 ºC) durante un periodo máximo de 31 días (asegúrese de protegerlo de la luz). Una vez que se ha sacado de la nevera la pluma para conservarla a temperatura ambiente,debe usarla en los siguientes 31 días o desecharla, incluso si la vuelve a meter en la nevera.

 

Debe anotar la fecha en la que retiró la pluma de la nevera, y la fecha después de la cual debe desechar la pluma.

 

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte al médico cómo deshacerse de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

 

 

6. Contenido del envase e información adicional

 

Composición de Yuflyma

 

El principio activo es adalimumab.

Los demás componentes son ácido acético, acetato de sodio trihidrato, glicina, polisorbato 80 y agua para las inyecciones.

 

Aspecto de la pluma precargada de Yuflyma y contenido del envase

 

Yuflyma 80 mg solución inyectable en pluma precargada se suministra como una solución estéril de 80 mg de adalimumab disuelta en 0,8 ml de solución.

 

La pluma precargada de Yuflyma es un sistema de inyección basado en una aguja de un solo uso desechable con funciones automatizadas. Hay un visor en cada lado de la pluma a través de la que puede ver la solución de Yuflyma del interior de la pluma.

 

La pluma precargada de Yuflyma está disponible en envases que contienen:

• 1 pluma precargada (0,8 ml de solución estéril) con 2 toallitas impregnadas en alcohol.
• 3 plumas precargadas (0,8 ml de solución estéril) con 4 toallitas impregnadas en alcohol.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Yuflyma puede estar disponible en forma de jeringa precargada o pluma precargada.

 

Titular de la autorización de comercialización

 

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Hungría

 

Responsable de la fabricación

 

Millmount Healthcare Ltd.

Block 7

City North Business Campus

Stamullen, Co. Meath K32 YD60

Irlanda

 

Nuvisan GmbH

Wegenerstraße 13,

89231 Neu Ulm,

Alemania

 

Nuvisan France SARL

2400, Route des Colles,

06410, Biot,

Francia

 

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

 

België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418	Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493
Celltrion Healthcare Hungary Kft. Teπ.: +36 1 231 0493	Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418
Ceská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493	Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493
Danmark Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tlf: +36 1 231 0493	Malta Mint Health Ltd. Tel: +356 2093 9800
Deutschland Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493	Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300
Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493	Norge Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tlf: +36 1 231 0493
España Kern Pharma, S.L. Tel: +34 93 700 2525	Österreich Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860
Ελλáδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 - 120	Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: +36 1 231 0493
France Celltrion Healthcare France SAS Tél.: +33 (0)1 71 25 27 00	Portugal PharmaKERN Portugal - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Tel: +351 214 200 290
Hrvatska Oktal Pharma d.o.o. Tel: +385 1 6595 777	România Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493
Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026	Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel.: +386 1 519 29 22
Ísland Celltrion Healthcare Hungary Kft. Sími: +36 1 231 0493	Slovenská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493
Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Tel: +39 0247927040	Suomi/Finland Celltrion Healthcare HungaryKft. Puh/Tel: +36 1 231 0493
Κúπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741741	Sverige Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493
Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. Talr.: +36 1 231 0493	United Kingdom (Nothern Ireland) Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026

 

 

Fecha de la última revisión de este prospecto:

 

Otras fuentes de información

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos:http://www.ema.europa.eu

 

 

7.     Instrucciones de uso

 

• Las siguientes instrucciones explican cómo administrarse una inyección subcutánea de Yuflyma utilizando la pluma precargada. Primero, lea detenidamente las instrucciones y, luego, sígalas paso a paso.

 

• El médico, enfermero o farmacéutico le indicará la técnica para inyectarse usted mismo.

 

• Nointente ponerse la inyección usted mismo hasta no estar seguro de que comprende cómo preparar y administrar la inyección.

 

• Después de que le formen correctamente, usted mismo u otra persona, como un familiar o amigo, pueden poner la inyección.

 

• Utilice cada pluma precargada solo para una inyección.

 

Pluma precargada de Yuflyma

 

Figura A

 

No utilice la pluma precargada si:

 

• está agrietada o dañada.
• la fecha de caducidad ya ha expirado.
• se ha caído sobre una superficie dura.

 

No retire el capuchón hasta que esté listo para la inyección. Mantener Yuflyma fuera del alcance de los niños.

1.    Reúna los suministros para la inyección   a.Prepare una superficie limpia y lisa, como una mesa o mostrador, en un área bien iluminada. b.Retire 1 pluma precargada de la caja de la nevera. c.Asegúrese de que dispone de los siguientes suministros: Pluma precargada 1 toallita con alcohol   No incluido en la caja: - Bola de algodón o gasa - Venda adhesiva - Recipiente para objetos cortopunzantes
Figura B	2.       Inspeccione la pluma precargada   a.Asegúrese de que tiene el medicamento (Yuflyma) y la dosis correctos. b.Observe la pluma precargada y asegúrese de que no está agrietada o dañada. c.Compruebe la fecha de caducidad en la etiqueta de la pluma.     No utilice la pluma precargada si: está agrietada o dañada. la fecha de caducidad ya ha pasado. se ha caído sobre una superficie dura.
Figura C	3.        Inspeccione el medicamento.   a.Mire a través del visor y asegúrese de que el líquido es transparente, de incoloro a marrón claro y no tiene partículas.   No utilice la pluma precargada si: el líquido ha cambiado de color (amarillo o marrón oscuro), está turbio o contiene partículas.   Es posible que vea burbujas de aire en el líquido. Es normal.
Figura D	4.        Espere de 15 a 30 minutos   a.Deje la pluma precargada a temperatura ambiente de 15 a y 30 minutos para que se caliente.   Nocaliente la pluma precargada con fuentes de calor como agua caliente o un horno de microondas.
Figura E	5.       Elija un lugar adecuado para la inyección   a.Se puede inyectar en: - la parte delantera de los muslos. - el abdomen, excepto los 5 cm (2 pulg) alrededor del ombligo. - la parte externa de la parte superior del brazo (SOLO si usted es cuidador).   Noinyecte en la piel que esté a menos de 5 cm (2 pulg) de distancia del ombligo, o esté enrojecida, dura, irritada, con hematomas o Si tiene psoriasis,noinyecte directamente en ninguna zona levantada, gruesa, enrojecida o con placas o lesiones en la piel. Nose ponga la inyección a través de la ropa   b.Cambie el lugar de la inyección cada vez que ponga una inyección. Cada lugar de inyección nuevo debe estar al menos a 3 cm (1,2 pulg) de distancia del lugar de inyección anterior.
Figura F	6.     Lávese las manos.   a.Lávese las manos con agua y jabón y séqueselas bien.
Figura G	7.      Limpie el lugar de la inyección   a.Limpie el lugar de la inyección con una toallita impregnada en alcohol con movimientos circulares. b.Deje que se seque la piel antes de aplicar la inyección.   Nosople ni toque el lugar de la inyección otra vez antes de aplicarla.
Figura H		8.      Retire la tapa.   a.Sostenga la pluma precargada por el cuerpo del inyector con el puesto con una mano. Quite directamente el capuchón con la otra mano.   Noretire el capuchón hasta que esté listo para la inyección.   Notoque la aguja ni el protector de la aguja. Si lo hace, puede provocar una lesión por pinchazo de la aguja.   Novuelva a tapar la pluma precargada. Deseche el capuchón inmediatamente en el contenedor para objetos cortopunzantes.
Figura I		9.      Coloque la pluma precargada en el lugar de la inyección.   a.Sostenga la pluma precargada para que pueda ver el visor. b.Sin pellizcar ni estirar la piel, coloque la pluma precargada en el lugar de la inyección en un ángulo de 90 grados.
Figura J		10.  Aplicar la inyección   a.Pulse la pluma precargada firmemente contra la piel. Cuando comience la inyección escuchará el primer clic fuerte y el vástago azul del émbolo comenzará a llenar el Visor.   b.Sostenga la pluma precargada firmemente contra la piel y escuche el segundo clic fuerte.   c.Después de escuchar el segundo clic fuerte, continúe manteniendo la pluma precargada firmemente contra la piel y cuente lentamente hasta 5 para asegurarse de que inyecta la dosis completa.     Nocambie la posición de la pluma precargada después de haber comenzado la inyección.
Figura K Figura L	11.    Retire la pluma precargada desde el lugar de la inyección y desinfecte el lugar de la inyección   a.Observe la pluma precargada y asegúrese de que el vástago del émbolo azul con la parte superior gris está llenando el visor completamente.   b.Retire la pluma precargada de la piel.   Después de retirar la pluma precargada del lugar de la inyección, la aguja se cubrirá automáticamente. No vuelva a poner el capuchón a la pluma.   Si el visor no se ha vuelto completamente azul o si el medicamento sigue inyectándose, significa que no ha recibido una dosis completa. Llame a su médico inmediatamente.   c.Presione ligeramente, no frote, en el lugar de la inyección con una bola de algodón o gasa y aplique un apósito adhesivo, si es necesario. En ocasiones, puede producirse una hemorragia.   Noreutilice la pluma precargada. Nofrote el lugar de la inyección.
Figura M		12.  Deseche la pluma precargada   a.Tire la pluma precargada usada en un recipiente especial para la eliminación de objetos cortopunzantes según lo indicado por el médico, enfermero o farmacéutico.   b.La toallita impregnada en alcohol y el embalaje pueden tirarse a la basura doméstica.   Mantenga siempre la pluma precargada y el recipiente especial para desechos fuera de la vista y del alcance de los niños.

 

 

---

Additional Resources Included in Document

---

Entry 1 - fullUrl = 41f12f50-aea1-4a0e-a087-b9bb7f4901b7

Resource Composition:

electronic Product Information (ePI) document